欧盟药品GMP指南

GUOWAI YAOPIN JIANCHA ZILAO HUIBIAN

欧盟药品GMP指南 OUMENG YAOPIN GMP ZHINAN

国家食品药品监督管理局 药品认证管理中心

中国医药科技出版社

目 录

第一部分 欧盟药品管理概述………………………………………………………………(1) 第二部分 欧盟GMP基本要求……………………………………………………………(33) 引言………………………………………………………………………………………(35) 基本要求I：人用药品及兽药制剂生产质量管理规范………………………………(37) 基本要求Ⅱ：原料药生产质量管理规范………………………………………………(64) 第三部分 欧盟GMP附录………………………………………………………………(103) 欧盟GMP附录l无菌药品的生产…………………………………………………(105) 欧盟GMP附录2人用生物制品的生产……………………………………………(119) 欧盟GMP附录3放射性药品生产…………………………………………………(126) 欧盟GMP附录4兽用非免疫药品的生产…………………………………………(130) 欧盟GMP附录5免疫类兽药制品的生产…………………………………………(134) 欧盟GMP附录6医用气体生产……………………………………………………(143) 欧盟GMP附录7草药制剂的生产…………………………………………………(152) 欧盟GMP附录8原辅包装材料的取样……………………………………………(156) 欧盟GMP附录9液剂、霜剂和油膏的生产………………………………………(160) 欧盟GMP附录10定量吸人式气雾剂的生产………………………………………(163) 欧盟GMP附录ll计算机系统………………………………………………………(166) 欧盟GMP附录12药品生产中电离辐射的应用……………………………………(170) 欧盟GMP附录13临床试验用药的生产……………………………………………(177) 欧盟GMP附录14人血液或血浆制品的生产………………………………………(191) 欧盟GMP附录15确认和验证………………………………………………………(19r7) 欧盟GMP附录16药品放行责任人签发证书和放行批产品………………………(206) 欧盟GMP附录17参数放行…………………………………………………………(215) 欧盟GMP附录19对照样品和留样…………………………………………………(219) 欧盟GMP附录20质量风险管理……………………………………………………(224) 欧盟GMP术语…………………………………………………………………………(241)

第一部分 欧盟药品管理概述

目 录

一、欧盟概况…………………………………………………………………………(4)

1．欧盟简史……………………………………………………………………………(4) 2．体制…………………………………………………………………………………(4) 3．机构名称……………………………………………………………………………(5)

二、欧盟制药业及其产业政策………………………………………………(6)

1．欧洲企业理事总会目标及产业政策………………………………………………(6) 2．制药行业分管机构的目标和使命…………………………………………………(8)

三、药品的审评及检查………………………………………………………(9)

1．欧洲药品管理局的机构及廉政措施………………………………………………(9) 2．欧洲药品管理局的职能…………………………………………………………(11) 3．欧盟药事法规……………………………………………………………………(12) 4．产品放行责任人…………………………………………………………………(15) 5．药品审评程序………………………………………………… …………………(17) (1)集中审评程序…………………………………………………………………(17) (2)互认程序………………………………………………………………………(20) (3)分散审评程序…………………………………………………………………(22) 6．GXP检查…………………………………………………………………………(22) 7．GXP检查问答……………………………………………………………………(26)

四、《欧洲药典》及欧洲药品质量理事会…………………………………(27)

1．《欧洲药典》………………………………………………………………………(27) 2．欧洲药品质量理事会……………………………………………………………(28) 3．《欧洲药典》适用性认证…………………………………………………………(29)

五、药品信息一药品说明书、标签和广告……………………………… (29) 六、药品安全的持续监控…………………………………………………(30) 附录…………………………………………………………………………(32)

一、欧盟概况

1．欧盟简史

二次大战以后，欧洲国家实现团结一致的强烈愿望，以及使欧洲子孙后代有一个和

平和稳定的经济发展环境的共同目标，最终导致了欧洲经济共同体机构的产生和演变。 1951年4月18日，法国、联邦德国、意大利、荷兰、比利时和卢森堡在巴黎签订了《巴黎条约》，以建立欧洲煤钢共同体，次年7月25日，欧洲煤钢共同体正式成立。

1957年3月25日，这六个国家在罗马签订了《罗马条约》，以建立欧洲经济共同体和欧洲原子能共同体，1958年1月1日，欧洲经济共同体和欧洲原子能共同体正式组建。

1965年4月8日，六国签订的《布鲁塞尔条约》决定将三个共同体的机构合并，统称欧洲共同体，但三个组织仍各自存在，具有独立的法人资格。 1967年7月1日，《布鲁塞尔条约》生效，欧洲共同体正式成立。

1973年后，英国、丹麦、爱尔兰、希腊、西班牙和葡萄牙先后加入欧共体，成员国扩大到12个。欧共体12国间建立起了关税同盟，统一了外贸政策和农业政策，创立了欧洲货币体系，并建立了统一预算和政治合作制度，逐步发展成为欧洲国家经济、政治利益的代言人。

1991年12月11日，欧共体首脑会议通过了《欧洲联盟条约》，亦称《马斯特里赫特条约》简称“马约”，以建立欧洲经济货币联盟和欧洲政治联盟。

1993年11月1日“马约”生效，欧共体更名为欧盟。这标志着欧共体从经济实体向经济政治实体的过渡。1995年，奥地利、瑞典和芬兰加入，使欧盟成员国扩大到15个。2005年5月，塞浦路斯、匈牙利、捷克、爱沙尼亚、拉脱维亚、立陶宛、马耳他、波兰、斯洛伐克和斯洛文尼亚10个中东欧国家正式加入欧盟。截至2004年1月，欧盟共有25个成员国和4．56亿人口，总部设在比利时首都布鲁塞尔。

2．体制

欧洲共同体经50多年的发展，面积及国家数都扩大了，但仍是宪法框架的机构。在早期，欧洲委员会提出各种提案，议会提出各种建议，部长理事会则做出最终决定，并由法院进行解释和裁定。

1986年的欧洲统一法，1991年马斯特里赫特的欧盟条约，1997年阿姆斯特丹条约，改变了欧洲国家的工作方式，使他们由原来单纯的经济领域扩展到公共卫生、社会方针和政策、科研、消费者和环境保护。

同年，欧洲统一法引入了“合作程序”，赋予欧洲议会以参与起草法规的权力，但最终决定权还在部长会议。修订的马斯特里赫特欧盟条约和阿姆斯特丹条约中，写入了“共同决定”程序，未经欧洲议会及部长理事会双方一致同意，任何草案都不得成为法规生效。换言之，这二个机构此时已平行运作。

阿姆斯特丹条约于1999年5月生效，由此导致体制的变革，例如：

一通过“共同决定程序”扩大了欧洲议会的作用及参与部长会议共同立法的范围。欧洲议会原有多个立法程序减少到了3个，即共同决定程序、评估程序和磋商程序。欧洲议会有权根据所有成员国认可的通用原则，提出自己的选举程序。

一部长会议做出决定的范围也扩大了，通过有资格人员投票表决做出决定，加速了决策过程。

欧洲的法制文件大体上按条约一法令、法规一指导方针一指南分为三大层次，欧盟的法规需各成员国在本国按立法程序立法并组织施行。

3．机构名称

欧洲共同体：European Communities(Ec)

欧洲联盟：European Union――Eu，简称欧盟

欧洲理事会(European Council)，即首脑会议，由成员国国家元首或政府首脑及欧盟委员会主席组成；负责讨论欧洲联盟的内部建设、重要的对外关系及重大的国际问题。每年至少举行两次会议。欧洲理事会主席由各成员国按国家名称字母排列的顺序轮流担任，任期半年。欧洲理事会是欧盟的最高权力机构，在决策过程中采取协商一致通过的原则。理事会下设总秘书处。

欧盟理事会：Council of Ministers，即部长理事会，主席由各成员国轮流担任，任期半年。

欧盟委员会(Commission of European Union)，是欧洲联盟的常设机构和执行机构，负责实施欧洲联盟条约和欧盟理事会做出的决定，向理事会和欧洲议会提出报告和立法动议，处理联盟的日常事务，代表欧盟对外联系和进行贸易谈判等方面的事务。在欧盟实施共同外交和安全政策范围内，只有建议权和参与权。总部设在比利时首都布鲁塞尔法律大街200号一座十字形的大厦内。根据《马斯特里赫特条约》，自1995年起，欧盟委员会任期为5年，设主席1人、副主席2人。该委员会由来自不同成员国的代表组成。欧盟委员会主『蒂人选由欧盟各成员国政府征求欧洲议会意见后共同提名，欧盟委员会其他委员人选由各成员国政府共同协商提议。按此方式提名的欧盟委员会主席和其他委员须一起经欧洲议会表决同意后，由欧盟成员国政府共同任命。

欧洲议会：European Parliament，是对欧盟执行监督、咨询的机构，在某些领域有立法职能，并有部分预算决定权，它可以三分之二多数弹劾欧盟委员会，迫其集体辞职。议会大厦设在法国的斯特拉斯堡，议会秘书处设在卢森堡；自1979年起，欧洲议会议员由成员国直接普选产生，任期5年。 欧洲法院：Court of justice是欧盟的仲裁机构，负责审理和裁决在执行欧盟条约和有关规定中发生的各种争议问题。现有15名法官和9名检察官，由成员国政府共同任命。 注：在阅读这类文件原文时，community可以解释为政治共同体，因此，在一些场合下community可以是European Union(欧盟)的同义词。

其他欧盟网站常用的缩写名称见本章附件。

二、欧盟制药业及其产业政策

欧盟的制药业相当发达，是欧洲重要的支持性产业之一。1997年，欧盟的药品贸易超过10．5亿欧元，而欧盟的研究开发费超过了10亿欧元，为前10年的3倍，1997年，药厂生产的产品价值超过87亿欧元，约占全球的40％。

欧盟当局、成员国及药品相关事务机构的关系可用图1—1表示：

图1—1 欧盟当局、成员国及其药品相关事物机构关系

欧盟负责制药行业总体事务的机构是欧盟委员会企业理事总会(European Commission’s Enterprise Directorate—General)下属的药品部(Pharmaceuticals Unit)(下称药品主管机构)。如作简单的比喻，企业理事总会职能犹如一个国家的工业部，而药品部则是其分支机构(为了避免与EMEA产生混淆，下称制药行业分管机构)。 从图l一1可以看出二个与我国制药行业关系十个密切的机构，一是欧洲药品管理局(EMEA)，另一个则是欧洲药品质量理事会(EDQM)，这二个部门的机构、职责将在以后的小节中分别讨论。

1．欧洲企业理事总会目标及产业政策

(1)欧洲企业理事总会目标

一提高企业素质，促进企业文化的持续发展；

一改善企业环境，包括立法、资金结构及资金渠道；

一采用各种方法，如通过制订有关标准，协调并优化成员国的运作等方式，强化欧洲企业竞争力；

一考虑欧洲潜在的新兴职业，特别是电子商务、信息技术、为企业的配套服务等，提升欧洲经济的服务功能；

一促进欧洲企业创新和利用科技成果的能力，以新产品及新型服务的形式投放市场； 一让企业能够充分利用统一欧洲市场的有利条件，包括完善法规和标准，尤其是进一步简化在欧盟及成员国的立法手续；

一鼓励欧洲企业充分利用国际一体化创造的机遇，保证企业自由投放市场及参与市场竞争的条件，促进企业在国际市场的合法权益；

一按欧盟的方针和政策，如竞争、环境、区域、研发和贸易政策等，将企业和竞争的规模有机结合起来。 (2)产业政策

大体说来，欧洲企业理事总会的使命是为企业创造良好的大环境条件，以使所有欧洲企业包括制药公司，能充分发挥他们在欧盟经济增长及提供就业机会的潜力。

欧洲企业理事总会用以实现这一使命的政策措施包括鼓励风险投资(尤其是刚起步的公司)，增强基础研究与应用研究之间的纽带联系，通过各种协调手段，消除欧盟外市场准入的障碍。

然而，保证欧盟确立一个创新和工业发展坚实基础的任务是相当复杂的，就制药工业而言，药品有其特殊性，药品不是一般的工业产品，而是实现公众健康的手段。发放债券、管理及组织公共卫生事业的系统只能依赖欧盟的各个成员国。它限制了欧盟产业政策可能的范围，因为产业政策必须由欧盟所有国家一致同意，或追求的目标已取得原则一致的意见，例如，保证药品在整个欧共体的自由流通，方可实现。 制药工业的产业政策因此必须有一个框架，一方面能保证对创新及工业的激励机制，另一方面，要保证病人获得他们所需的药品，且负担不得过重。在企业、药品及预算需求上做到适当的平衡是个复杂的问题，要回答这样的问题实非易事。

欧洲企业理事总会一直在寻求这样的答案，1994年欧洲共向体制药工业产业政策概述通讯(COM(93)718一最终稿)中可以看出，企业理事总会锁定了若干关键问题并取得了进展：

一新的欧盟上市审评程序给药品创新者提供了快速进入市场的通途，与此同时，也为病人创造了更好选择创新药物的良机；

一欧洲议会及理事会立法保护生物技术发明的98／44／EC法令，为全欧洲生物制药专利保护及至今身患不治之症的病人展现出光明的前景；

一随着ICH第一阶段的结论，以及与美国、加拿大、澳大利亚和新西兰之间互认协议的签署，欧盟在进人第三世界市场的进程中有了新的突破。 (3)欧洲统一市场的圆桌会议

如何在不蚕食成员国的健康政策条件下，更好地完善药品统一市场?自1996年起，欧洲委员会、欧盟成员国及制药工业界的代表召开了3次圆桌会议，进行了长时期的辩论。 会议提出了增强市场透明度、竞争力、病人承受力的各种措施，不增加病人的负担、不影响成员国满足公共消费的能力。这些措施以及园桌会议的有关信息，公布于欧盟委员会《统一药品市场通讯》上。(网址：http：//europa．eu．int/comm/enterprise/pharmaceuti- cals/index．en．htm)

2．制药行业分管机构的目标和使命

在完善统一的药品市场的同时，行业分管机构对药品实施全面管理，以强化对公众健康的保护。欧洲的药品市场是全世界最大的市场，其生产及出口的数量构成了国际药品贸易的基础。

药品主管机构的目标，包括以下几项： 一高标准地保护公众的健康；

一建立一个统一的药品市场；

一创造一个稳定且可预见的药品创新环境。 (1)管理方针

一现实条件下，保持、更新并简化欧盟药事的法规； 一起草新的法规；

一支持各成员国上市许可证决定的互认；

一确保药品有适当的标准，保护消费者的权益； 一提供立法指南，保证欧盟相关法规的良好执行。 (2)决策过程

行业分管机构通过以下方式加速决策过程： 一对批准药品及药品监督提出授权提议；

一对禽畜类食品中兽药最大允许残留规定提出授权提议； 一起草执行欧盟规程的详细指南。 (3)产业政策

欧盟产业政策的目标是支持欧盟的药物创新，提高欧盟药品市场的竞争力和透明度。

(4)对外政策

行业分管机构的对外政策是：

一促进与ICH(人用药品注册技术标准国际协调会)、VICH(兽药注册技术要求国际合作协调会一International Cooperation Harmonisation 0f Technical Requirements for Registration of Veterinary Medicinal Products)，国际标准及《欧洲药典》一体化的进程；

一和第三国就互认协议进行谈判、磋商；

一做好必要的准备工作，促进欧盟候选国家加盟的进程。 (5)信息技术

行业分管机构信息技术的任务包括：

一通过建立远程信息处理网、追溯系统、药品不良反应监测报警及价格的数据库，促进药品主管部门的协作；

一加速制药行业内部及对公众的信息传播。

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①1996年创建，由国际家畜流行病办公室主办及赞助。除欧盟外，日本、美国，兽药注

册技术要求国际合作协调会还包括澳大利亚和新西兰二个观察员。

①

三、药品的审评及检查

欧洲药品管理局(EMEA)是欧洲药品注册审评及检查的主管机构，准确地说，欧盟药品的审评及检查是由EMEA和欧盟成员国共同承担的。检查也不例外，因此，有必要简要地介绍一下EMEA机构、职责及相关历史背景。 1．欧洲药品管理局的机构及廉政措施

1993年，欧盟委员会根据同年7月22日通过的(EEC)No. 2309／93法规，建立了欧洲药品评价局(EMEA，European Agency for the Evaluation of Medicinal Products)，总部设在伦敦。创建EMEA的一个原因是由于消费组织提出了要求，特别值得一提的是，欧洲消费局(BEUC=Bureau of European Consumers)及欧洲议会(European Parliament)提出这一要求。此外，由于引入了二个新的上市许可证程序，即欧盟审评程序(community procedure或称centralized procedure集中审评程序)和互认审评程序(mutual procedure)，加上其他的一些使命，认为共同体当时的管理机构已承担不起这么重大的责任。 2004年4月30日(EC)N0 2004／726法令中，将EMEA更名European Medicines Agency即欧洲药品管理局，但EMEA标识不变，它的基本职能也不变，EMEA的标阻在欧盟网上的各种场合使用，因此，本文仍保留此中文译名及英文缩写。

从欧洲药品管理局2005年的年度报告看，欧洲药品管理局的理事会由25个成员国各派出的2个代表(其中一个为候补代表)、1名欧洲议会的代表、2个欧洲委员会的代表以及病人组织代表、医生组织代表、兽医组织代表各1名组成；此外，冰岛、列支敦士登、挪威、保加利亚、罗马尼亚则各有2名观察员。欧洲药品管理局的日常l。作由理事会领导下的常务理事主持。

欧洲药品管理局于1995年1月1日正式开始运作。无论是按集中审评程序还是按互认审评程序申报，欧洲药品管理局的使命就是协凋所申报药品的安全性、有效性和质量的技术评价，并处理这二个申报程序中提出的各种科学问题。集中审评程序的实际工作由EMEA承担，但在互认程序中，只有成员国的专家在审评过程中出现严重分歧时，才由E—MEA进行仲裁。

至于检查，人们往往会想到GMP检查，然而在欧盟，它们称为GXP检查，包括了GLP、GCP及GMP三方面的内容。由于人用药品和兽药均执行同 GMP标准，因此，欧洲药品管理局检查处|殳置在兽药部。实际上，检查处的主要工作是制订、统一检查标准，对欧盟的检查工作进行协调，现场检查则主要由各成员国的专职检查员完成。这些将在以后各节中分别讨论。

欧洲药品管理局设4个专家委员会，即人用药品委员会、兽药委员会、罕用药物委员会及草药委员会。约由4000名欧洲专家组成的网络，承担了欧洲药品管理局及这4个委员会的科学工作。欧洲药品管理局处理日常工作的办事机构2004年时为360人，现有人数约为440人。此外，欧洲药品管理局于2005年设立了一个专职的中小企业办公室(SMEs)．向中小企业提供具体的帮助。

欧洲药品管理局机构的设置如图l一2所示：

欧洲药品管理局的4个药品委员会：

(1)人用药品委员会(Committee for Medicinal Products for Human Use．CHMP)

人用药品委员会共有32人，一个主任委员。25个欧盟成员各指定一个委员，一个候补委员，欧洲经济区一欧洲自由贸易区3个国家冰岛、列支敦士登和挪威也指定一个委员，一个候补委员。所有委员包括候补委员均须由成员国与欧洲药品管理局协商，根据其药品审评的资质和经历筛选，且每3年更新一次。

必要时，EMEA可从成员国政府提名的专家中，经选举或由欧洲药品管理局招聘最多5名专家，设置特殊领域的专家组。

人用药品委员会是欧洲药品管理局在人用药品领域的专家班子，它按(Ec)No 726／2004法规的要求，处理人用药品注册审评中的各种科学及技术方面的问题。

人用药品委员会在欧盟药品上市审评中起有至关重要的作用，在“共同体审评程序’’或“集中审评程序”中，人用药品委员会负责以欧盟药品市场为目标的药品申请的初始评估，委员会还负责药品批准后的若干活动，如已上市药品的工艺、标准变更或扩大适应证等。

在“互认程序”中，当成员国对某个具体产品的审评结论出现分歧时，人用药品委员会负责仲裁程序。当出现危及公众健康的问题或其他危急情况时，人用药品委员会应作为牵头人，及时采取相应措施。‘

人用药品委员会及其工作小组的其他作用还包括：帮助企业开发创新药物，为制药行业制订技术性及管理性的指导方针或指南，与国际伙伴合作，协调、统一药品管理的各种要求。

(2)兽药委员会(Committee for Medicinal Products for Veterinary Use．CVMP)

兽药委员会是欧洲药品管理局的在兽药领域的专家班子，它按(Ec)No 726／2004法令的要求，处理兽药注册审评中的各种科学及技术方面的问题。

(3)罕用药品委员会(The Committee for Orphan Medicinal Products，COMP) 罕用药品委员会建于2001年，它负责全面审核欧盟个人或公司创新药物申请的审评，

而这些创新药物又与诊断、预防或治疗有生命危险或对万分之五以下的病人可能造成严重后果的药物相关。此外，它还负责向欧盟委员会提供制订罕用药物政策的建议，帮助欧盟委员会起草罕用药物及国际联络相关问题等方面详细的指导方针。

与治疗多发病、常见病的药品不同，所谓的罕用药品实际上大多是细胞毒性药物，副作用比较大，如用于膀胱纤维化与肾细胞癌症、神经胶质瘤、多发性脊髓炎、胰管癌、肺动脉高血压症、肛门瘘管、肺结核、淋巴细胞白血病等的药品，也有高活性、高致敏并可能能导致患者生命危险的药物。选用这类药物往往是无奈之举，然而，得了不治之症或难治之症的病人，从伦理和人道出发，需要给予治疗。因此，需要设立一个专门的罕用药品委员会来负责这方面的工作。

(4)草药委员会(Committee on Herbal Medicinal Products，HMPC)

2004年创建，它是欧洲药品管理局的在草药领域的专家班子，它按(Ec)No726／2004法令的要求，处理草药注册审评中的各种科学及技术方面的问题。

在欧盟的文件中，通常用CXMP(科学委员会)来概括这4个委员会，以简化文字的阐述，这里CXMP系指CHMP(Committee for Human Medicinal Products，人用药品委员会)，CVMP(Committee for Veterinary Medicinal Products，兽药委员会)，COMP(Committee for Orphan Medicines，罕用药物委员会)and HMPC (Herbal Medicinal Products Committee，草药委员会)。

为了使药品审评及监管工作符合透明、科学、公正的要求，欧洲药品管理局制订了许多规定，如：欧洲药品管理局关于处理科学委员会成员和专家利益冲突的政策(http：//www.emea.europa.eu/pdfs/general/direct/conflicts/ProcedureHandlingofConflictsofInterests.pdf),欧洲专家任命审批表(http://www.emea.europa.eu/pdfs/general/direct/conflicts/AnnexlNomina-

tionForm.pdf)，利益冲突评估表(http://www.emea.europa.eu/pdfs/general/direct/conflicts /Annex3一EvaluationofCordlictsofInterestsForm．pdf)，欧洲药品管理局科学委员会成员和专家利益和保密公开声明表(http：//www．emea．europa．eu/pdfs／general／direct／conflicts/Annex 2一DeclarationofInterest．pdf)。

此外，根据新的欧共体规章726,／2004[见标题Ⅳ下第78款(1)和78(2)]，欧盟科学委员会可能会咨询病人及消费者组织。为此，制订了病人及消费者组织参与科学委员会相关活动守则，守则要求这些人员必须严格遵循欧洲药品管理局关于处理利益冲突方针所作的各项规定。作为专家的病人、消费者必须和欧洲药品管理局科学委员会的其他专家一样，他们必须填写保密及专家任命申批表，并严格遵守“参与科学委员会活动病人及消费者代表守则”(http：//www．emea．europa．eu/pdfs/human/pcwp/16166005en．pdf)。这些规定，对严格欧盟药品的管理，消除腐败行为起有十分重要的作用。

2．欧洲药品管理局的职能

欧洲药品管理局的职能可以从其目标及使命看出，其目标可简述如下 一提供安全有效的人用药品和兽药，保护和促进公众健康； 一对创新治疗药物做出快速评估，给患者带来福音； 一促进药品在整个欧盟市场的自由流通；

一为病人及医务从业人员提供正确使用药品的各种信息，改善动物的健康状况： 一保护动物产品的消费人群，并为优化全球范围的药品研发，致力于协调、统一技

术标准的工作。

一欧洲药品管理局有如下使命：

就人用药品和兽药有关质量、安全和有效性的各种问题，向成员国和社会团体提供尽可能好的科学建议；

一动员现有各成员国的资源，建立跨国专家库，以实现集中或互认审评程序的统一评价；

一建立欧盟药品管理的各种程序，包括快速、透明和有效的批准程序、监控或必要时从市场召回产品的程序； 一指导公司进行药品研发；

一通过协调各成员国对药品的检查活动及对药品不良反应监控、报告，强化对上市药品安全的监督管理；

一创建数据库和必要的电子信息系统，促进合理用药。

一欧洲药品管理局负责按集中审评程序注册药品的市场许可证申请的科学评估。集中审评程序适用的范围主要是高科技、高风险及高难度产品，参见本节5．(1)的相关 说明。

一欧洲药品管理局通过药品安全持续监控网，对药品的安全进行持续监控(Pharma-covigilance)。如从不良反应报告产品的利平衡发生变化，欧洲药品管理局就会采取适当应对措施。对兽药而言，药业药品管理局负责建立动物性食品药物残留的安全标准； 一欧洲药品管理局激励药品领域的研发及创新。向企业提供科学及方案帮助企业开发新药。颁发质量、安全和疗效试验要求的指导方针； 一2001年建立了罕用药品委员会(COMP)，以受理、审核打算研制“罕用病药物”的公司或个人的申请。2004年建立了植物药委员会(HMPC)，以提供植物药方面的科学见解； 一2005年设立了一个专职的中小企业的办公室(SMEs，office for Small and Medium—sized Enterises)，向中小企业提供具体的帮助；

一欧洲药品管理局将30个欧盟及欧洲经济贸易区／欧洲自由贸易区的40多个药品主管部门聚集在一起，约4000个欧洲专家组成网络。欧洲药品管理局通过欧盟的国际活动，和《欧洲药典》、WHO、ICH及兽药VICH三方(欧美日)以及其他国际组织一起，致力于标准化的协调工作；

一欧洲药品局由常务理事领导，下设秘书处，2007年约有440人。理事会是欧洲药品局的管理机构，主要负责编制预算；

一欧洲药品管理局还参与成员国批准或在考虑产品相关程序的推举(referral procedures)工作。通俗地说，它应当充当药品应急事件的牵头人。

3．欧盟药事法规

60年代初，欧洲发生了极为严重的药难事件，怀孕的妇女因服用镇静剂“反应停”造成一万二千多婴儿手足蹼式畸变，决心防止此类事件的再次发生，成了制订65／65／EEC1法令的直接动力，这导致欧共体药品第一个法令于1965年公布。欧共体立法机构竭尽全力地将保护人用药品对公众健康的安全放在特殊重要的地位，法规体系不断完善。 欧盟的药事法规大体由三个层面组成：

第一层面是指法令(Directives)和法规(Regulations)，由欧盟议会和欧盟理事会颁布实

施，少部分由欧盟委员会颁布实施。法令是欧盟用于建立统一药事法规的法律框架，各成员国需要立法将其转化为本国的法规后施行。

第二层面是指由欧盟委员会依据有关法令和法规而颁布实施的药品注册监督管理程序和GMF，指南。

第三个层面指由欧洲药品管理局(EMEA)颁布实施的一些技术性指南(Guidelines)和对一些法规条款所做出的技术注释(Notes)。

欧盟的法令和法规分别用Directlves及Regulations表述。这一级别的文件相当于我国的《药品管理法》及《药品管理法实施条例》一类级别的文件。也有人将Directlves译作指令，译者曾就此问过欧洲药品管理局的官员，回答说，Directlves属法律(1aw)，因此，这里将它译作法令，以利我国读者对它内涵的理解。

欧盟的药事法规体系比较复杂，在制订法令时，他们十分注意法令的纵向连贯性，新法令的颁布往往不是全文替代旧的版本，而是在原有的文件上进行修改及补充(amending)，这种状况有点像我国的药典，每年出增补版，但增补版应和以往的版本结合在一起，才能搞清现行版本的完整内容。在研究欧盟GMP的法律背景时，务必注意这一特点。

在欧盟药事法规集EUDRALEX第4卷人用药品及兽药GMP中，欧盟对制订现行版 GMP所遵循的法令作了这样的说明：

一2003年10月8日的欧盟委员会第2003／94/EC号法令规定了人用药品和临床试验用药GMP，的指导方针和原则；

一替代了临床试验用药1991年欧盟委员会第91／356／EC号法令；

一1991年7月23日欧盟委员会第91／412／EEC号法令规定了兽药GMP原则及指导方针。

值得一提的是，新版GMP，在结构上有一大的调整，即它修订了基本要求，将药品生产用原料药以GMP一基本要求Ⅱ的形式公布。简言之，欧盟已将基本要求扩展，涵盖了对原料药的GMP要求。

在欧盟GMP，基本要求的引言中有这样的说明：委员会已将原料药的GMP作为基本要求公布，替代以前的附录18，技术内容与原附件相同；基本要求Ⅱ同时适用于人用药品及兽药的生产。公布及实施GMP一基本要求Ⅱ的法令条款分别见2001／83／EC和2001／82／EC的47条及51条。欧盟成员国最迟须在2005年10月30日起实施。随着原料药GMP的实施，GMP，的结构作了相应调整。原有的GMP基本要求变为第一部分，除附录18外，其他附录保持原有的编号。原料药GMP，指南曾于2C00年11月以GMP指南附录的形式公布，体现了欧盟对ICH Q7A的认可，以及生产企业和GMP检查部门自愿执行该附录的状态。欧盟法令2001／83／EC第46条(f)及2001／82／EC第50条(f)(增补版分别为2004／27／EC和2004／28／EC)，赋予药品生产企业以新的责任，即药品生产企业只能使用符合GMP要求的原料药。法令还表示，将制订原料药的GMP细则。欧盟成员国一致认为，原先的附录18的文本已构成了详细指南的基础，因此可作为GMP指南的第Ⅱ部分。

翻开现行欧盟药事法规集，可以大体看出，欧盟药品管理包括法令法规、注册管理办法和相应注册申请的格式及技术要求、GMP基本要求和附录，以及上市药品持续安全

监控等内容。现行欧盟药事法规可分成如下9卷： 第1卷一人用药品法令、法规。

第2卷一药品注册管理办法一申请人须知。此卷分为2部分：2A一上市许可证申请程序；2B注册申请卷宗的格式及内容，其中2B又分为二种，一种是1998版的格式，另一种则是2001年的通用技术文件CTD(Common Technical Documents)的格式，后者是人用药品注册技术标准协调会磋商一致的而制订的新的格式。

第3卷一人用药品指南书，3A为质量和生物技术；包括质量和生物技术指南二方面的内容，其中质量指南22个，生物技术指南17个。3B为安全环境和信息，3C为有效性方面的指南，包括通则、临床指南，二者合计共29个指南。

第4卷一人用药品及兽药的GMP指南，这是本书的主体文件，包括基本要求和18个附录，具体内容如下 第一章 第二直 第三章 第四章 第五章 第六章 第七章 第八章 第九章 附录1 附录2 附录3 附录4 附录5 附录6 附录7 附录8 附录9 续表

基本要求一I 质量管理 人员 厂房与设备 文件和记录 生产 质量控制，2005年10月增补了持续稳定性考察计划，2006年6月1日起施行 委托生产和委托检验 投诉和产品召回 自检 基本要求一Ⅱ 原料药的基本要求，成员国最迟须在2005年10月30日起实施 附录 无菌药品的生产 人用生物制品的生产 放射药品的生产 兽用非免疫药品的生产 兽用免疫药品的生产 医用气体的生产 草药的生产 原辅包装材料的取样 液剂霜剂和油膏的生产 附录10 附录ll 附录12 附录13 附录14 附录15 附录16 附录17 附录19 术语 附录 定量吸人式气雾剂的生产 计算机系统 电离辐射的应用 临床试验用药品的生产 人血液或血浆制品的生产 确认和验证(2001年7月) 产品放行责任人签发证书和放行批产品(2001年7月) 参数放行(2001年7月) 对照样品和留样

第5卷一兽药注册管理办法 第6卷一兽药注册一申请人须知

第7卷一兽药指南。此卷有二个部分，7A为通则、药效、环境风险评估；7B为免疫产品一质量。

第8卷一最大残留限度。建立以禽畜食品中兽药最大残留限度的标准。 第9卷一药品安全的持续监控(参见第6节)。

本书以讨论人用药品为主，也包括了兽药的2个GMP附录。

由于欧盟将原料药GMP，已从原来企业自愿实施的附录18，变成GMP基本要求的第Ⅱ部分，且要求成员国最迟须在2005年10月30日起实施，这应引起我国原料药生产企业的高度重视，不符合欧盟GMP基本要求的原料药，将会被欧盟理所当然地拒之门外。我国原料药生产企业务必认真研究欧盟现行法规对原料药的基本要求，提高GMP实施水平，增强本企业产品在国际市场的竞争力。 4．产品放行责任人

在欧盟法令及GMP文件中，一个引人注目的名字“Qualified Person”可译作产品放行责任人，系指由国家药品监督管理部门认可，负责确保每批药品已经按照国家相关法律、法规生产、检验和放行的人员。由于与欧盟的法律环境不同，在WHO GMP文件中，采用Authorized Person来表示企业中同类职责的人员。在名字翻译过程中，没有将Qualified Person译成药品放行责任人，而是译成产品放行责任人，因为医用气体类产品，也需要产品质量责任人，这类产品不属药品。产品放行责任人不仅对欧盟药品生产企业的产品负责，而且对第三国进入欧盟的药品质量负责，在药品投放市场后，所有与产品放行相关的信息，以及上市药品安全持续监控的信息，如不良反应、产品稳定性等，将汇集到产品放行责任人处，严重的药品安全方面的信息将同时报成员国及欧盟主管机构，这对强化药品质量的个人责任制，保证用药安全起有至关重要的作用。

欧洲议会及理事会2001／83／EC法令中对成员国、企业、产品放行责任人的资质及职责要求有明确规定，现摘录如下：

第48条 1．成员国应采取一切必要措施保证生产许可证持有人至少有一名在职人员担任产品放行责任人，产品放行责任人应符合49条所列的各种条件，履行51条所规定的职责。 2.如生产许可证持有人本人符合49条所列的各种条件，则也可履行本条第1款的职责。

第49条 1．各成员国应确保产品放行责任人满足在第48条中第2、第3款所列出的最低资质条件。 2．产品放行责任人应持有毕业文凭、完成大学至少四年理论和实践课程而授予的正式的资格证书，或由欧盟各成员国认可的同等学历证明。所学专业可以是：药学、医学、兽医／药学、化学、药物化学和制药工艺学、生物学。 大学学习最短时间可以是三年半，但须在毕业后进行一年的理论和实践培训，包括至少六个月药品零售点的培训，并通过大学水平的考试。

欧共体成员国承认的2个大学培训课程，或由成员国认可的2个同级别的培训课程，其中一期超过四年，另一期超过三年并可获得文凭、证书或完成大学课程或同等学历培训课程而授予所在国承认的正式同等学历资格证明时，可认为符合第2款所述学历的要求。培训课程至少应包括下述基础学科的理论及实践知识：应用物理、普通和无机化学、有机化学、分析化学、药物化学(包括药物分析)、普通和应用生物化学(医学)、生理学、微生物学、药学、制药工艺、毒理学、生药学(研究天然植物、动物活性物组成、作用的学科)。这些学科各科目的安排，应使产品放行责任人能够履行第51条所列出的责任。 如第1款后段提到的文凭、证书或正式的资格证明达不到本段所述标准，各成员国药品主管机构应要求产品放行责任人提供足以证明其具有这类知识的证据。

3．产品放行责任人至少有两年药品生产企业的实践经验，从事过药品定性分析、定量分析以及药品质量保证相关的检测和检查。当大学学习至少持续五年，实践期可缩短一年；持续时间超过六年，实践期可减少一年半。 ................

第5l条

1．各成员国应采取所有适当措施来确保第48条所述的产品放行责任人，在不受业主雇佣关系干扰的条件下，对以下各项负责(参见第52条)：

(a)如系相关成员国生产的药品，每批药品的生产和检查均符合成员国的法律、法规，符合上市许可证的规定。

(b)如系第三国的进口药品，每批药品均在进口成员国完成全面的定性试验、所有有效成分的定量分析，以及为确保药品符合上市许可证要求的其他试验或检查。

那些在某一成员国已经经过这类检验和检查的药品，在其他成员国持产品放行责任人签发的证书销售时，毋须进行重复性试验及检查。

2．从第三国进口药品，当共同体采取适当措施，保证出口国GMP至少等同于欧共体规定的GMP标准，且出口国已按第1款(b)的要求进行了必要的控制，则产品放行责任人不必承担这类质量控制的责任。

3．在所有情况下，尤其药品投放市场销售时，产品放行责任人必须在一专用登记簿或同类文件中予以记录，保证所经办药品的所有批均符合本条款的规定；必须适时记录并按成员国药品管理部门规定期限保留，以供查阅。任何情况下记录保存期不得少于五

年。

第52条

各成员国应通过适当的管理方法，或者职业管理规范，确保48条所述产品放行责任人履行职责。

为防止产品放行责任人不履行自己的职责，各成员国应规定，在行政或纪律处分前，可临时取消产品放行责任人的资格。

当读者看了欧盟GMP，基本要求I的第一章人员第三小节关键人员，可能会对企业质量负责人及产品放行责任人之间的关系产生困惑，因此有必要对此作简要的说明。 众所周知，职位并不等于知识，应当理解，欧盟的产品放行责任人的设置是充分考虑了欧盟的实际情况，它是欧盟借以统一执行EEC／EU共同市场中药品的生产和质量管理标准的一项重要措施。这一法规性的规定既强化了企业对药品质量的个人责任，也有助于保证产品相关信息的可追溯性。一般说来，对绝大多数企业而言，质量部门的负责人，同时也是产品放行责任人，质量部门负责人应当有能力和责任对产品放行负责。然而，在市场经济条件下，由于企业的兼并或人员的流通，完全有可能出现这样的情况，即企业质量部门的负责人，对药品GMP和质量体系有较多的了解和实践经验，然而，由于公司或个人的变迁，他／她可能对某一特殊产品的生产过程和质量控制要点缺乏了解，从不了解到了解以致完全掌握，需要一个过程，让企业质量负责人去签发产品证书，放行他／她所不了解的产品，显然就失去了GMP的科学性和严肃性。因此，需要一个真正了解产品，具备产品放行责任人资质的人员去放行产品。此外，药品生产极为复杂，企业质量负责人也可能因公司及人事变迁而缺乏相关领域专业知识，需要接受必要的培训，方能完全承担起产品放行责任人的职责。在欧洲有不少跨国公司，完全可能存在公司规模大，产品剂型及品种多，质量部门负责人更多地将精力放在行政协调上并且经常因工作需要出差，从而有必要在公司中增设产品放行责任人，以便必要时，能接受质量部门负责人的委托放行产品。

5.药品审评程序

欧洲药品的审评可采用三个程序，一是“集中审评程序Centralised Procedure)”，也称共同体程序(Community Procedure)；二是“互认程序(Mutual Recognition Procedure)”；三是分散审评程序(Decentralised Procedure)或称单一国的审评程序。此外，2003年5月5日，欧盟就药品注册和认证与澳大利亚、新西兰、瑞士、加拿大、日本达成互认协定(文件号EMEA／MRA／22／03／Final)，但欧盟与日本的互认协定不包括无菌药品和生物技术药品。所谓互认，是指执行不同的标准，但总体水平相同，互认各方经协商，签订协议，彼此认可对方的技术标准。因此，互认，准确地说，并不是执行同一标准。

本节主要阐述集中审评、互认审评二个主要程序，至于单一国审评的程序，只是简单地作一介绍性说明。 (1)集中审评程序

在欧共体No 2309／93理事会法令及93／41／EEC法令中规定，所有由生物技术及其他高科技工艺制备的人用药品和兽药产品，都必须通过集中审评程序报批。治疗艾滋病病、肿瘤、糖尿病、神经退化(痴呆症)，以及罕见病的药物，也须按集中审评程序报

批。与此相类似，所有用于促进动物生长、增加动物收益的药品，也要按集中审评程序办理报批手续。

不属上述类型的药品，如果药效十分明显，科学或工艺上有创新，或产品的其他方面对病人及动物的健康十分有益时，企业也可向欧洲药品管理局递交集中审评程序的申请，换言之，对其他创新药而言，集中审评程序为非强制性的可选程序。

申请注册的药品分别通过人用药品委员会或者兽药委员会评价，新的欧洲药品审评批准系统始于1995年元月。集中审评程序注册申请直接递交给欧洲药品管理局，经批准后获得欧盟委员会的在欧盟所有成员国上市许可证。

当某个公司希望将符合条件的药品投放市场，可将注册申请直接递交给欧洲药品管理局，由欧洲药品管理局下属的人用药品委员会CHMP(Committee for Human Medicinal Prod．uets)或兽药委员会CVMP(Committee for Veterinary Medicinal Products)进行评价。这二个委员会每月开一次会议。

人用药品委员会的前身系专利／知识产权药品委员会CPMP(Committee for

①

Proprietary Medicinal Products) (简称产权药品委员会)，欧盟2004年前的注册方面的文件，采用CPMP的缩写和编号，许多文件且至今仍然有效。审评部门名称的改变，给了解欧洲注册程序带来了一些不便。此外，国内有学者将Committee for Proprietary Medicinal Products译作药品专卖局，这显然是一种误解。产权药品委员会在2004年跟着欧洲药品管理局名称的变更，改为人用药品委员会。由于现行人用药品审评的管理机构称为人用药品委员会，因此，本文尽可能采用这一名称，以方便读者在阅读欧盟相关文件时产生不必要的疑虑。

集中审评程序最后形成委员会的决定，它对所有欧盟国家都具有约束力，因此，经集中程序审评的产品可在欧盟所有成员国销售。

制药企业的申请材料上报后，此后的审评程序如何进行?

上市许可证申请所有材料的副本将送交审评报告起草人(正、副审评员，rapporteur and a co—rapporteur)，此二人由欧洲药品管理局主管科学委员会指定，由他们协调欧洲药品管理局的审评工作并起草审评报告草案。

一旦完成评估报告的草案(必要时，可召集其他专家参与审评)，即送人用药品委员会或兽药委员会，报告中的说明及提到的缺陷需与申请人沟通。因此，审评员是注册申请人的特别沟通人，即使在批准发放上市许可证以后，他们仍会继续发挥这方面的作用。 以后，正副审评员对注册申请人的答复进行评估，将材料送人用药品委员会或兽药委员会讨论。起草最终评估报告时，须考虑有争议的意见和问题。最终评估报告应包括产品特性概述(SPC，即Summary of product characteristics)草案，病人使用说明书，及提议的各种包装材料上的文字内容。

审评工作完成后，人用药品委员会提出同意或不同意颁发许可证的意见。

————————

① Committee for Proprietary Medicinal Products专利及自主知识产权药品委员会于2004年更名Committee for Proprietary Medicinal Products for Human Use人用药品委员会

集中审评的期限是210天，注册申报程序的细则见注册申请人须知，可查Eudralex(http：//pharnlacos．eudra．org)。

欧洲药品管理局此后在30天内，将它的意见转欧盟委员会，进入集中审评的决定阶段。欧洲药品管理局用11种欧洲共同体的文字将其对该产品的意见及附件发相关部门，附件的内容包括：产品特性概述(SPC，阶段1)；负责产品放行的产品质量责任人的具体情况，生物制品原料药厂的具体情况及上市许可证的各种条件；标签和包装中的药品说明书。

在做出决定过程中，欧盟委员会的作用是审核上市许可证符合欧共体的法律，将欧洲药品管理局的意见转化为约束所有欧盟成员国的决定。

欧盟委员会在30天内起草决定。此时，将给药品一个欧共体的注册号，如果颁发上市许可证，此注册文号将放在包装上。在此过程中，需与委员会理事对上市许可证草案进行磋商。有10天反馈意见的时间。 此后，再将决定草案发人用药品委员会或兽药委员会的常务委员会(委员会各有一个成员国的代表)征求意见。

成员国分别在15天及30天内反馈文字及技术方面的意见。此过程需文件往来，但如一个或一个以上的成员国提出有反对意见并有适当理由，委员会则需召开全体会议进行讨论。

同意时，草案即送欧盟委员会总秘书处，通过一个资格授权程序，以使企业和信息协会的主任有权公布最终决定。 决定批准时，委员会总秘书处将以成员国的语言通知成员国及上市许可证持证人。与此同时，将在欧洲共同体的官方杂志上公布这一决定。

按集中审评程序批准的上市许可证的有效期为5年。申请人需在许可证失效前的3个月提前提出延期申请。

集中审评程序的工作流程，如图1—3所示。

图1—3集中审评程度的工作流程

1995年以来，集中审评程序颁发的上市许可证数持续稳定增长，可见，这是一个颇受欢

迎的审评程序。

(2)互认程序

根据欧共体65／65／EEC和75／319／EEC法令，93／39／EEC号法令规定了所有成员国实施互认程序的基本要求。执行此程序的条件是：产品已批准在一个成员国上市，并有充分的数据和资料。互认程序(Mutual Recognition Procedure)适用于大多数常规仿制

药品，程序通过对成员国上市许可证的互认来运作，流程简图如图l一4所示。

图1—4互认审批程序

1998年1月1日起，当药品在第一个批准注册的国家以外的某一个或多个欧盟成员国销售时，就须执行互认程序。欧盟成员国任何国家的上市许可证可作为向其他欧洲国家申请互认的支持性文件。 互认程序如何运作?

互认程序的运作以欧盟成员国审评上市的互认原则为基础。为了便于读者了解互认程序的审评过程，可将流程分为二个阶段，第一阶段为递交申请和受理，第二阶段是互认审评，因此，可将整个流程如图l一5表示。

一个互认的申请可递交到一个或多个欧盟成员国。申请资料必须完全一致并发往各个国家。当某个成员国决定对其进行审评时，它就成了参照国，须将其决定通知受理注册审请的其他国家(下称相关国家)。相关国家可能将其搁置而暂不作审评，等候参照国对该产品的详细评价报告。一旦评价结束，参照国就需将报告的副本发往所有相关国家，相关成员国可在90天内审核、承认参照国的决定，并颁发产品特性概述相同的上市许可。如某个国家因公众健康的反映及相关信息资料，不同意参照国的批准意见时，它们可要求欧洲药品管理局的科学委员会(人用药品委员会或兽药委员会)进行仲裁。

欧洲药品管理局将委员会的意见送办理机构，以启动决定的程序。和集中审评的程序一样，在作决定的过程中，必要时，也必须与人用药品或兽药委员会药事管理常务委员会及各个理事会进行磋商。

一旦委员会做出了决定，它对所有相关成员国具有约束作用，相关成员国必须根据这一决定，撤销、颁发或变更上市许可证。其他在做出决定时没有直接过问的成员国，即凡

收到过同一产品的上市许可证申请的成员国，都应按委员会的决定办理。

如果在成员国中存在严重分歧，使人用药品委员会难以做出决定时，则可通过欧洲药品管理局由欧盟理事会做出决定。

批及互认审评于1993年由欧盟部长会议通过，1995年元月起实施。以保证公民能迅速地获得经这二个程序批准的新药。 (3)分散审评程序

如前所述，分散审评程序(decentralised procedure)可称为单一国的审评程序。如药品只销往某一个成员国的市场，可执行单纯的一国审评的程序，当然这种情况较少出现，手续相对比较简单，至少文字翻译的工作量可大为减少。

这类程序适用于仿制药，如果我国的企业只是想了解欧洲药品的注册程序，通过一个具体产品在欧盟某一国办理注册，从而积累经验，为扩大市场做准备，这倒是一个可取的方法。要从一I习扩大到整个欧盟市场销售，而不是一国销售，就需要通过互认程序了，有了单一国审评的经验，办理互认程序时，将会比较顺利一些，毕竟有了一个单一国申报的基础。 6．GXP检查

如前所述，欧洲药品管理局兽药部下设的检查处，它是人用药品和兽药二类药品检查的协调机构。

检查处的主要工作与上报给欧洲药品管理局的注册申请相关(集中审评、批准前检查、批准后检查以及急性事件下的提议)。欧洲药品管理局没有自己独立的专职检查员，他们是利用欧盟成员国的专家资源，按协商一致的时间进度表安排并完成检查。

根据欧盟法规的要求，检查处负责对人用药品委员会或兽药委员会药品注册申请相关的GMP、GCP、GLP(统称GXP)检查或相关事宜的协调工作，以确保符合GXP及质量保证系统的要求。现场检查由各成员国的专职检查员承担。欧盟检查的一大特点就是GXP检查与产品注册的批准从制度形成一个整体。用我国管理体系的话来说，就是注册和安监的统一，产品的注册，必须通过检查，没有检查，就没有注册的批文，当然也就谈不上产品的上市。欧盟的这一体系，与我国现行管理办法有很大的差异。欧盟检查在集中审评产品注册中所起的作用可以用图1—6表示。

欧盟GXP检查中强烈地体现了风险管理的思想，集中审评的高风险、高技术、高难 度产品的审评及检查特别严格，批准前检查是这类产品注册的先决条件，由欧洲药品管理局直接管理，CXMP(通称科学委员会)受理，由检查处组织协调检查。如是互认审评的产品或分散程序的产品，则由各国药品主管部门处理，只有当互认出现分歧时，才由科学委员会进行仲裁。

对欧盟而言，批准前检查(pre—approval inspection)的目的，就是完成审评程序，其法规基础——理事会规章726／2004第8．2款／或兽药30．2款。检查由药品主管机构负责，主管机构系指欧洲经济区药品生产或进口成员国的药品主管部门。 现场检查小组的组成：

一组长(lead inspector首席检查员，系成员国检查处的人员)； 一科学专家和／或由注册申请正副审评员指定的审评人员一名。

检查组的人数通常为2人，必要时，检查人员数可适当增加。

可见，集中审批程序的现场检查人员有检查员(组长)、专家和／或审评人员参加。

这种检查方式的最大优点是集中了注册申报资料中的各种问题及现场的工艺和管理要求，用我国体系的话来说，避免了安监及注册各自的弱项，将二个弱项并成了一个强项，这点是值得我国借鉴的地方。

集中审批程序的许可证申请，无论是批准前还是批准后检查，均需向相关科学委员会付检查费，以完成对申请的审评工作。欧盟理事会297／95号规章规定了检查应付的费用，欧洲药品管理局理事会，根据欧盟理事会规章制订实施细则，设定收费标准，数额可由网上查得。

总体说来，GXP检查一般有如下目的：

1．检查并确认注册申请中所提供的资料是否可靠、准确并符合GCP的要求——资料获取方式合理、合法；

2．检查并确认符合GMP／共同体的法律、法规； 3．系统审核质量体系的运作并检查申请人的具体文件和记录——深入了解质量体系的实施情况；

4．调查正副审评员(rapporteur)在资料审评中提出的各种问题； 5．调查审评报告中提到的各种缺陷项； + 6．检查并确认临床GCP的监视情况并符合要求；

7．创造检查员和企业共同提高的机会。这说明欧盟十分注意检查队伍的建设，他们在检查时，不断注意收集情况，不断提高自己。

欧盟的检查大体由4部分组成：GMP、GCP、GLP和药品安全持续监控的检查。现分别简述如下： (1)GMP检查

据统计，至2006年9月已进行GMP检查的次数：565次，其中批准前检查为347起；批准后检查为218起。

被检查国家比例分别为：美国73．1％；瑞士7．1％；欧盟6．9％；波多黎各6．5％；日本3％；加拿大1．8％；以色列0．4％；南非0．2％；新加坡0．4％；澳大利亚0．2％；韩国0．4％。

特别需要指出的是，欧盟对产品与工艺的检查十分重视，GMP检查中，要求对注册申请第Ⅱ审评阶段中提出的质量方面的问题进行评估；所有药品生产企业(不管企业是否在欧洲经济共同区或第三国)，其产品及工艺都需要检查。 批准后GMP检查的重点：

1．对工艺转移(放大等)及工艺验证的检查。

2．GMP达标的常规检查(Routine inspections for compliance with GMP)。 (2)GCP的检查

①批准前的GCP检查

检查并确认符合临床试验规范的要求，上报的临床试验资料有效，这种检查可以是事出有因的检查，也可以是随机检查。至2006年9月已进行GCP检查：105次，批准前检查占74％，批准后检查占26％；其中，欧盟／欧共体／瑞士53％；美国(32％)；GCP(86％)；药品安全持续监控(14％)。

②批准后的GCP检查：包括扩大适应证在内的第Ⅱ类变更；特殊监护责任、跟踪措

施或药品安全持续监控责任的履行情况。 (3)GLP检查

一是否符合GLP原则的检查。

一人用药品委员会和兽药委员会2004年采用程序的检查。 —包括人用药品和兽药的各种注册申请的GLP检查，至2006年9月共有2起特别工作组对一个按集中审批程序申请的检查，另有7起系采用新的GLP SOP的集中审批程序申请的检查，其中加拿大6起；欧盟1起。

一由审评员提出检查要求，欧洲药品管理局准备并由科学委员会受理，对第三国而言，由成员国主审评员提供检查相关的资源(专家)；是欧盟还是研究开发实验室所在成员国的咄监管机构及专家进行检查，要看提名情况。

检查形式主要是调研性审计，尽管个别情况下，也要求对设施进行审计。 (4)药品安全持续监控的检查

集中审批产品销售许可证的持有人，属药品安全持续监控的检查范围。为了确保销售许可证持有人履行药品安全持续监控的责任，人用药品委员会一CHMP可要求进行药品安全持续监控的检查。

药品安全持续监控进行检查的目的是：

a)确认销售许可证持有人有适当的人员、系统和设施，能满足对集中审批产品的安全性进行有效监控的要求；

b)确保药品安全持续监控系统的运行符合要求，始终与销售许可证持有人上报的材料第1．8．1节中“药品安全持续监控”详细描述的内容相一致；

c)检查集中审批程序批准的产品，其上报资料中有关安全的信息是可信的，准确的，可排除检查前存在的各种疑虑；

d)帮助销售许可证持有人不断改进； e)根据所检查的结果，强化管理措施。

检查可以是常规的，也可因销售许可证可疑的不符合要求而引发突然检查，检查结果将发给销售许可证持有人，允许企业利用这个机会对检查报告的内容做出说明。 为了统一欧盟成员国的检查标准，EMEA每年召开4次GMP检查员代表的碰头会，成员国GMP检查处的代表、欧洲药品质量理事会的观察员、对欧洲国家及互认国进行检查的检查员均参加会议，EMEA检查处主持会议并担任会议秘书。

会议过程：会议通常由指定的小组事先准备会议材料，内容包括制订或修订GMP指南；执行互认协议中碰到的问题和建议；新的法令对GMP检查的影响；统一GMP检查标准的议案；对制订欧洲共同体检查及信息交流规程汇编的意见或具体方案；与PIC／S(药品检查合作计划组织，亦称国际检查员联合会)和欧洲药品质量理事会一起进行检查的情况或碰到的问题；与集中审评检查相关的问题，以及由欧洲药品管理局协调的GMP检查中的碰到的问题和建议等等。通过会议统一程序、统一标准、统一认识，实现全欧盟检查标准的协调和同步发展。

欧盟的检查体系比较完善，人员的素质比较高，要理解欧盟药品管理体系，消化、吸收并结合我国国情，制订出既与国际接轨，又适合我国制药业发展的管理体系及制度，需要药品主管部门及企业在一起，通过若干年不懈的努力方有可能实现。

7．GXP检查问答

为了方便读者理解欧盟的检查体系，了解欧盟GMP与WHO GMP的关系，这里列举了一些常见的问答，以供参考。

(1)在欧洲，—个新药申请上报后，要求进行GMP检查，由哪一个主管部门进行检查?

答：如是欧洲经济共同体范围内的企业，由其主管药品管理部门进行检查；如是欧洲经济共同体范围以外的企业，由进口药品所在地区的药品主管部门(称为“监督部门”)进行检查；如因某种原因，该监督主管部门不能进行检查时，则可委托欧洲经济共同体进行检查；如系互认协议所在国的企业，欧盟药品主管部门一般认可欧共体及互认协议方进行检查的结果。

(2)欧洲药品管理局进行GMP检查吗?

答：欧洲药品管理局不进行GMP检查。凡属集中审批程序的产品，由成员国以欧洲药品管理局的名义进行检查。

(3)欧洲药品管理局出具GMP证书吗?

答：欧洲药品管理局不出具GMP证书，由进行GMP检查的主管部门出具证书，或将不符合GMP要求的信息输入欧洲GMP数据库。因此，经欧盟成员国药品监管部门GMP检查合格的企业，即可认为符合欧盟GMP标准。

(4)能否要求对原料药厂进行非正式的检查(voluntary inspection)?

答：欧洲法规并不强制要求对原料厂进行定期的GMP检查。使用符合GMP，要求的原料药，是制剂生产企业的责任。然而，欧共体法令2001／83／EC第lll条(欧共体兽药法令2001／82／EC第80条)提到，在兽药厂提出请求时，可对原料药进行GMP检查的条款。检查申请要报企业所在地的欧共体药品主管部门，当制药企业处在第三国时，须向使用此原料药的制剂厂所在国企业的主管部门申请检查。如不属此情况，则可通过欧共体任何主管部门处理。不能保证这样的检查申请一定会受理，药品主管部门要根据他们工作的轻重缓急来安排和处理。应当记住，任何检查都替代不了使用原料药的制剂企业的责任，检查并不能用以证明制剂企业完全履行了自己的责任。 (5)如何证明原料药厂符合GMP要求?

答：兽药2001／82／EC法令的增补版——欧共体法令2001／83／EC提到，生产企业必须使用符合起始原料要求详细GMP指南的原料药。因此，法规将使用原料药的责任给了制药企业，而不期待对原料药厂进行强制性的定期检查。为了指导制剂企业证明原料药厂符合GMP的要求，欧洲药品管理局网上公布了二个文件，一是“主管当局对原料药厂进行必要条件下的现场检查指南”Guidance on the occasions when it is approriate for Competent Auteriais,这一文件是“检查及信息交流规程汇编”的一项内容，见http：／／www．emea．europa．eu／Inspections／GMPCompproc．html，该文件提到，可以预期，药品生产企业通过质量审计，通常能够保证原料药生产符合GMP的要求。第二个文件是“原料药厂质量审计回答”，见http：／／www．emea．europa．eu／Inspections／GMPfaqAS．html。

(6)用于生产临床试验用药的原料药厂，要符合GMP要求吗?

答：必须符合GMP要求。

(7)欧盟GMP与WHO GMP的要求有何不同?

答：2003／94／EC法令(人用药品)和91／412／EEC(兽药)阐述了欧盟GMP的原则和指导方针。这些原则和指导方针需要以GMF·指南及其附件的形式进一步细化。WHO颁布了它的GMP指南文件，尽管二者在细节上有一些差别，但原则是相同的。符合欧盟的要求即可满足WHO的所有建议。

(8)欧盟是否对高风险产品企业实施驻厂监督员制度?

对这个问题的回答可从二个方面来说。如果不是从字面上去看，而是从法规和职能上去理解，那么对此问题的回答首先是否定，后来是肯定。

答A：否，欧洲药品管理局的检查处对高科技、高难度、高风险的产品实施集中审批程序办理注册，相关检查由成员国首席检查员当组长，CMXP人员或指定专家参与检查。欧洲药品管理局的检查处不仅不直接检查药品生产企业，而且对仿制药的互认程序来说，欧洲药品管理局只是在成员国出现分歧意见时进行仲裁。至于某一成员国审批的普药，当然由所在国主管部门去管了，检查的重点是系统。主药品监管部门不派驻厂监督员。

答B：是。欧洲以法律、法规的形式规定了药品放行责任人Qualified person制度，QP具有适当资质，良好的教育和适当的经验，有法律赋予的责任，他们的任职受药品监督管理部门认可，在企业工作，拿企业工资，由于法律规定业主不得干扰QP独立履行职责，如果业主干扰QP人员履行正常职责，即视作违法，如果QP不按法规和GMP要求等履行自己的职责，也是法律所不允许的，因此，从这个意义上去认识，可以认为，QP才是事实上的“驻厂监督员”。

四、《欧洲药典》及欧洲药品质量理事会

1．《欧盟药典》

早在20世纪60年代，为造福公众健康，保证药品在共同体、整个欧洲及国际贸易中自由流通，欧洲药品方针决策的先驱们，探索了统一生产和控制标准的各种方法，以消除贸易的技术壁垒。

1964年，比利时、法国、，德国、意大利、卢森堡、荷兰、瑞士和英国，根据欧洲条约理事会的决议，创办了“《欧洲药典》”(http：//www．pheur．org)，以使这些国家的药典(制剂及组分的质量标准)标准化。 1999年秋，《欧洲药典》的签名人有26位，(15个欧盟成员、欧洲共同体及波斯尼亚、克罗地亚、塞浦路斯等10个国家)，此时，《欧洲药典》的专论，即药品质量标准已成了法规强制执行的标准，老的成员国药典已由《欧洲药典》标准替代。在75／318／EEC号法令中，要求欧盟的制药企业在编写上市许可证申请时，采用《欧洲药典》专论的标准。 欧洲药品质量理事会向生产企业提供《欧洲药典》的“对照品和标准品”，以使制药企业能够检验在欧洲生产并销售的药品，或由欧洲出口药品的质量。现在，《欧洲药典》已成了药品质量、安全性的主要权威之一。《欧洲药典》权威人士与欧盟合作，制订了生

①

物制品标准化的科学研究计划，创建了国家药品控制实验室的官方网络(OMCLs)，其专 ————————

① Official Medicines Contortl Laboratories 官方药品控制实验室

家库在保证全欧统一的质量标准上发挥了积极作用。 《欧刿药典》的“欧洲药品质量部(EDQM)”以观察员的身份，定期参加欧洲委员会及欧洲药品管理局人用药品及兽药的会议。欧盟委员会及欧洲药品管理局同样也参加《欧洲药典》委员会的会议。

2、欧洲药品质量理事会

为了适应欧盟药品市场发展及与国际交往的需要，1996年，欧盟创建了欧洲药品质量理事会(EDQM，即European Directorate for the Quality of Medicines)，其组织机构可用图1—7表示：

图1-7 欧洲药品质量理事会组织机构图

据2005年4月的公开资料，包括欧盟在内，欧洲药品质量理事会有35个成员，16个观察员(4个欧洲国家，以及阿尔及利亚、澳大利亚、加拿大、中国、马达加斯加、马来西亚、摩洛哥、塞内加尔、突尼斯、美国和叙利亚。WHO也是观察员)。EDQM 2005年3月时的人数为132人，主要负责：

一《欧洲药典》委员会的技术秘书处； 一出版及发行《欧洲药典》；

一制备并提供化学及生物参照标准品，并对化学及生物参照标准品进行监控；

一《欧洲药典》专论的适用性认证： 一官方药品检验所的欧洲网。 ．

从上可以看出，欧洲药品质量理事会负责《欧洲药典》专论适用性认证，而我国原料药企业对此比较关注，因此，在此作简要介绍。

3．《欧洲药典》适用性认证

我国是原料药出口大国，原料药进入欧洲市场有二个主要途径，一是走制剂注册申请(上市许可)的路，即当制剂进入欧洲市场时，随制剂一起申报，这就需要报EI)MF(欧洲药品主档案)文件；另一个途径是COS(Certification of suitability to the monographs of the European Pharmacopoeia)，对一般中国原料药生产企业来说，前一种方式通常需要一个欧洲的终端用户(生产企业或经销商)，而后一种途径，即COS，则企业可自行申请，但这取决于所生产原料的类型，因为重组生物技术产品及创新药物就不在COS之列。 《欧洲药典》适用性认证程序，以AP／CSP(93)4决议为基础，这一决议于1996、1998及1999分别作了修订。根据99／82／：EEC and 99／104／EEC法令，1999年12月23日的修订版AP／CSP(99)4扩大了认证的范围，即COS认证的产品范围扩大到了使用反刍动物作为原材料的产品，而反刍动物相关的原材料如牛血清蛋白、酶、培养基等，与克雅氏症①(Creutzfekldt一Jakob)病原体(TSE)的传染相关。

根据修订的程序，以下生产企业或供货商可以申请《欧洲药典》适用性认证： 一合成、提取或发酵获得的有机或无机原料药(活性物质)或组分；

一在药品生产或制备过程中，使用有传染性克雅氏症病原体风险的任何产品；

一任何草药相关的制剂。

《欧洲药典》适用性认证申请的范围包括：

一对专论控制原料药化学纯度和微生物质量适用性的评估； 一根据新的通则，对降低TSE风险进行评估； 一或对以上二方面同时评估。

欧盟及《欧洲药典》成员认可《欧洲药典》适用性证书，一旦《欧洲药典》适用性认证获得通过，药品生产企业即可在产品注册申请中，用它来证明符合《欧洲药典》专论及欧盟增补法令的要求。

从《欧洲药典》适用性认证的程序实施以来，欧洲药品质量理事会已收到2400个申请，发放了1700张证书，这此数字还在不断更新。所发《欧洲药典》适用性证书的清单，可按原料药名称、生产企业的名称及证书号从EDQM的网址查得。 《欧洲药典》适用性认证程序包括哪些内容?

必须向EDQM递交该物质生产方法及相关杂质的完整的申请文件，参见AP—CSP(99)4，以便按《欧洲药典》专论的要求进行确认。企业还必须符合GMP或其他适当的质量系统的要求，以确保批与批之间的一致性。这里所说的GMP，当然就是指欧盟基本要求的第1I部分。AP—CSP(99)4的中文约1．6万字，此申请文件的英文版可免费从网上下载。

五、药品信息一药品说明书、标签和广告

在65／65／EEC号法令(仍是欧共体药品法令的基础)公布10年后，75／318／EEC号法令和75／319／EEC(互认程序)对其进行补充，时间消逝了10年，又出现了一个历史的里 ___________________

① 指疯牛病类脑病

程碑。那是1985年6月的公布白皮书，它规定了将共同体法律延伸到药品的一系列措施，这里所说的药品包括生物技术产品、疫苗、毒素、血清和过敏原、放射药品、由人血或血浆制备的产品，以及顺势疗法的药品。

此时，欧共体立法已开始从经济学的观点，来审视药品的生产和创新，例如，制订的89／105／EEC号法令确定了药品价格、利润、投资偿还等这类管理办法／程序的透明度，为制药公司提供了可靠的保证，而1768／92号文件则允许专利期延长，这样，就可以通过上市许可证的程序来平衡专利保护的期限。

为了推进合理用药，理事会于1992午批准了4项法令：批发经销；分类管理；标签 和药品说明书以及人用药品的广告。

对标签及药品包装说明书的92／27／EEC号法令给消费者带来了福音。它要求在药品的外包装上表明鉴别产品的所有信息，包括名称、剂型、容量、被批准单位名黧翼垫址．批准文号和批号，组分、辅料、给药方法及某些重要的警告事项。标签必须清晰易读，内容完整且不能拭除，并采用市场所在国的一种语言。应在药品包装内放入药品说明书，除非说明书上的所有信息在药品的外包装或内包装容器上已有明确表述。和标签一样，说明书也必须采用市场所在国的一种语言。药品信息必须采用明晰且易被病人理解的文字来表述．此外，还应有产品特性及可能副作用方面的说明。

广告管理的92／28／EEC号法令将药品分为非处方药及处方药二类，前者可在柜台购买，大多数非处方药品可对公众做广告，后者则属处方药，广告范围只限于医生、开处方人员及药师等健康从业人员。

欧盟禁止其成员国对只能凭处方才能获得的药品、含有精神治疗作用的药物或麻醉号的药品作广告。符合报销条件的药品也不得作广告。此外，法令还列出了一组适应证，并规定在对公众广告中不得提及这类适应证。

在广告的法令中，还列出易误解广告的示例，以强化对广告监管的指导。这样一来，使自我管理的团体、负责药品相关信息的人员、负责监督药品销售代表的人员，能在广告管理中发挥更重要的作用。

六、药品安全的持续监控

药品持续的安全监控(Pharmacovigilance)包括药品不良反应、滥用、药物相互作用等的监控及评估等内容。欧盟法令及法规十分重视对上市药品在其生命周期内持续曾，安全监控。欧盟理事会2309／93及75／319／EEC法令要求成员国建立药品持续的安全监控系譬，以收集药品不良反应的信息，对药品的各种副反应进行评估并在必要时采取措施。此外，委员会540／95法规还规定了非严重但属异常的不良反应报告的具体要求。 当批准的一个药品上市的初期，只是对药品临床试验中获得的有限信息——在临床阶段对药品潜在的风险及优点进行了评估。产品一旦上市并在更多的人群使用时，必然获得更多药品的优点及风险方面的信息。药品持续安全监控的设计就是连续不断地对这方面的信息进行评估。要是一个药品总体的优点及风险情况明显发生变化，则有可能改变药品的使用方式．召回或暂停其临床使用。

欧洲药品审评局药品不良反应的监控及报告工作小组(向人用药品委员会报告)开辟了一个全欧盟范围的论坛，专门讨论和协调药品持续安全监控方面的各种问题。所有成员国通过他们本国的系统，与WHO国际药品监控合作中心保持良好的合作关系。

企业也必须建立并实施药品持续安全监控及报告系统，以便必要时采取适当的措施。公司的药品持续安全监控及报告有3种形式：个体不良反应病例报告，药品安全定期更新报告和公司实施的批准后的安全性研究。

经国家批准的和互认批准程序批准药品的个体病例报告及药品安全定期更新报告由成员国药品持续的安全监控及报告中心进行评估。当中心认为必要，而对成员国批准的药品做出了某种决定，例如变更、暂停使用或吊销上市许可证时，将向欧洲药品管理局及其他成员国通报。对互认批准程序的药品而言，成员国一致同意，由参照国对药品安全定期更新报告的信息进行评估，对任何可能的危害进行鉴别，并将其评估意见向相关成员国通报。集中审评程序产品的药品安全定期更新报告，由人用药品委员会审评人员进行评估。

除了收集药品使用信息的常规方法外，公司可进行特殊的临床试验，以鉴别上市药品以往尚没认识到的风险，或确认产品的安全性。在这些临床试验中观察不良反应属法规常规监管的要求，其报告要送药事主管部门，以完善药品安全方面的信息。 当怀疑出现危及公众健康的情况时，公司可向人用药品委员会的审评人员(如是集中审评程序批准的产品)发送紧急安全报告书，或相关成员国(互认审评程序成员国)并立即采取措施变更、召回或暂停使用药品。欧盟委员会可能对集中审评程序批准的产品采取紧急安全措施。

此外，在紧急情况下，如某一药品可能严重危及公众健康，或成员国所采取的方法和步骤存在明显差异时，欧盟成员国、欧盟委员会或某一个公司，都可以就药品安全方面的问题，向人用药品委员会直接申述。申述提交给药品持续安全监控工作组，请专家提出评估意见，最后成为人用药品委员会的意见。欧盟委员会与人用药品委员会商量后最终做出的决定，对所有销售此产品的国家均具有约束力。

集中审评程序药品的持续安全监控资料由欧洲药品管理局输入“欧洲药品不良反应监管网’’的数据库。这个网站是成员国、欧洲药品管理局及欧盟委员会电子通信网的组成部分。

上市药品安全持续监控及报告程序如图1—8所示。

附录

欧盟常用网址一栏表 欧洲药品管理局 药品检查合作组织PIC／S 欧洲药品质量理事会 美国FDA 美国注射剂协会 国际制药工程协会 药品注册标准技术要求国际协调会(ICH) 世界卫生组织WHO http:／／www．emea．eu．int／ http：／／www．picscheme．org/ http:／／www．pheur．org／ http：／／book．pheur．org／ http：／／www．fda．gov／ httv：／／www．pda．org/ http：／／www．ispe．org／ http：／／www．ich．org／ http：／／www．who．int／

第二部分

欧盟GMP基本要求

引 言

①

文件历史

此指南第一版公布，包括附录《无菌药品生产》。

第二版公布；执行了1991年6月13日和1991年7月23日分别发布的欧盟法令91／356和9l／412——确立了人用药品和兽药的GMP原则和指导文件。第二版还包含了12个附录。’

变更了法律基础；同时，此指南应欧盟委员会网站的需要而作出更新，并增加了多个附录。

重新调整了cMP指南的结构，由第一部分人用和兽药GMP和第二部分原料药GMP组成，执行欧盟法令2004／27／EC and 2004／28／EC。当时的指南包含了17个附录，以前的附录18已被替换。 将ICH Q9作为附录20发布和执行。

1989年 1992年1月

2004年8月

2005年10月 2008年3月

在药品的研发、生产和质量控制中，欧盟制药工业保持着质量保证的高标准。药品注册批准体系确保药品监督管理部门按现行标准对所有药品的安全、质量和有效性进行评价。药品生产许可体系确保只有经批准的药品生产企业，才能生产在欧洲市场销售的药品，企业的生产活动要接受药品监督管理部门的定期检查。不管所生产的产品是在欧盟销售，还是在欧盟以外的国家销售，欧盟的所有药品生产企业都须经过批准。

有两项法令阐述了欧盟委员会采用的GMP基本原则和指导方针，它们分别是人用药品的2003／94／EC号法令和兽药的91／412／EEC号法令。更为详细的管理指南则公布在药品GMP中，它是审批药品生产企业生产许可的依据，同时也是检查药品生产企业的依据。

GMP的基本原则及条款适用于2001／83／EC号法令第40条和2001／82／EC号法令第44条所述需要许可的所有操作；2004／27／EC号法令及2004／28／EC号法令分别对前两个法令作了修订。GMP的基本原则及条款还适用于其它较大规模的药品生产过程，如医院制剂的生产及临床试验用药品的生产。 欧盟所有成员国及制药行业一致认为，GMP的各种要求对兽药生产同样适用。兽药GMP的特殊要求分别列入兽药和兽用免疫药品的两个附录中。 药品GMP指南分为基本要求及附录。基本要求由两部分组成：第一部分(基本要求I)为药品生产的GMP原则；第二部分(基本要求Ⅱ)为原料药生产的GMP原则。 在第一部分各章的“基本要求”都以2003／94／EC和91／412／EEC号法令中确定的原则开头。第一章‘‘质量管理”概述了药品生产所采用的质量保证的基本概念。此后，在每一章中都列有一个原则，概述该章质量保证的目标，并有一段足够详细的文字说明，以便让生产企业更好地了解在贯彻原则时应当考虑的要点。 第二部分是根据ICH的Q7a“原料药GMP”新制订的指南，该指南曾以附录18的形式于2001年公布、自愿实施。根据2001／83／EC和2001／82／EC号法令第47及51条修订的

——————————

① 根据2008年2月14日在布鲁塞尔发布的版本。

条款，欧盟委员会应制订详细的原料药GMP指南并公布实施。第二部分将取代原先的附录18，它同时适用于人用药品及兽药。 除第一及第二部分的基本要求以外，GMP还包括一系列附录，详细阐述药品生产的特殊要求。某些生产过程需要同时满足不同附录(如：无菌药品、放射药品／生物制品附录)的特殊要求。

新的GMP附录20相应于ICH Q9，它提供了一个质量风险管理的系统方法，可导致符合GMP和其它质量要求的目标。它包括了一些可采用的原理和可选用的程序、方法和工具，供正式应用质量风险管理方法时加以使用。GMP指南最初主要针对生产企业，而ICH Q9指南适用于其他的质量指南，并包括了监管机构的特殊领域。但从一致性和完整性出发，已将ICH Q9指南完整地转为GMP的附录20。 指南中采用的术语收录在附录后。

本指南不包括生产人员劳动安全方面的要求。某些药品(如高活性、生物制品和放射性药品)的生产中，劳动安全问题可能十分重要，但它们属欧盟委员会或成员国其它法规管理。

本指南力图将药品注册批准有关安全、质量及有效性的所有要求，系统地融人药品生

产企业的生产、控制及产品放行销售的全过程中去。 药品多年来一直按GMP生产，而没有执行欧洲／国际标准组织(CEN／ISO)的标准。企业可以自行决定采用欧洲标准化组织CEN／ISO的标准，作为实施制药领域质量体系的一种手段。本版GMP已考虑了CEN／ISO的标准，但尚未采用这些标准中的术语。人们已经认识到，除本指南阐述的各种方法外，还可以采用其它方法来实现质量保证的目标。本指南无意成为任何新概念或新技术发展的障碍，如果通过验证并证明所用方法能达到至少与本指南所述方法等价的质量保证水平，也应予以认可。附录20及其原理、方法和工具

提供了一个系统的方法，可以用它来证明这种等效性。

GMP将定期修订。修订情况将公布于欧盟委员会的网点上：

(http：／／ec．europa．eu／enterprise／pharmaceuticals／eudralex／homev4．htm)．

欧盟药事法规第4卷

标题：人用药品及兽药生产质量管理规范(基本要求I)

2005年10月3日

目 录

第一章质量管理···················································································································(40)

原

则····································································································································(40) 质量保证····························································································································(40) 药品生产质量管理规范(GMP)·························································································(40) 质量控制····························································································································(41) 产品质量回顾审核············································································································(42) 质量风险管理····················································································································(42) 第二章人员························································································································(43)

原

则································································································································(43)

概

述································································································································(43) 关键人员························································································································(43)

培

训······························································································································· (44) 人员卫生························································································································(45)

第三章厂房与设备············································································································(45)

原

则································································································································(45)

厂

房································································································································(45)

概

述·······························································································································(46) 生产区···························································································································(46) 仓储区···························································································································(46) 质量控制区···················································································································(47) 辅助区···························································································································(47)

设

备································································································································(47) 第四章文件和记录············································································································(48)

原

则································································································································(48)

概

述································································································································(48) 必要的文件····················································································································(49) 质量标

准························································································································(49) 原辅料和包装材料质量标准························································································(49) 中间产品和待包装产品的质量标准············································································(49) 成品的质量标准············································································································(49) 生产处方和生产指令····································································································(49) 包装指令························································································································(50) 批生产记录····················································································································(50) 批包装记录····················································································································(51) 规程和记录····················································································································(51) 收料·······························································································································(51) 取样·······························································································································(52) 检验·······························································································································(52) 其他································································································································(52) 第五章生产························································································································(53)

原

则································································································································(53)

概

述································································································································(53) 生产过程中交叉污染的预防························································································(54)

验

证································································································································(54) 原辅料····························································································································(54) 生产操作：中间产品及待包装产品············································································(55) 包装材料························································································································(55) 包装操作························································································································(55)

成

品································································································································(56) 不合格品、回收以及退回的物料················································································(56) 第六章质量控制····················································································································(57)

原

则································································································································(57)

概

述································································································································(57) 质检实验室管理规范····································································································(57)

文件································································································································(57) 取样································································································································(58) 检验································································································································(59) 持续稳定性考察计划····································································································(59) 第七章委托生产和委托检验····························································································(60)

原

则································································································································(60)

概

述································································································································(60) 委托方····························································································································(60) 受托方····························································································································(61)

合

同································································································································(61) 第八章投诉和药品召回····································································································(61)

原

则································································································································(61)

投

诉································································································································(62) 药品召回························································································································(62)

第九章自检························································································································(63) 原则································································································································(63)

第一章 质量管理

原则

①

药品生产企业必须确保所生产的产品适用于预定的用途，符合药品注册批准的要求，并不让患者承担安全、质量和疗效的风险。达到这一质量目标是高级管理层的责任，但它要求企业内部各部门不同层次的人员以及供应商、经销商共同参与并承担各自的义务。为切实实现这一目标，药品生产企业必须建立涵盖GMP以及质量控制(QC)在内的全面的质量保证系统(QA)。药品生产企业应以完整的文件形式明确规定质量保证系统，并监控其有效性。质量保证系统的各个方面均应配备足够的称职人员、厂房、设备和设施。药品生产企业及产品放行责任人(Qualified Person)还有其它法律责任。

质量保证、GMP、QC和质量风险管理有着密切的内在联系。这里对它们的基本概念进行阐述，以强调它们之间的相互关系及对药品生产和控制的特殊重要性。

质量保证

1．1 质量保证是一个广义的概念，它包括影响产品质量的所有单个因素或综合因素。质量保证是指为确保产品符合预定用途所需质量要求的有组织的、有计划的全部活动总和。因此，质量保证包含GMP以及本指南之外的其它因素。 药品生产质量保证系统应确保：

(i)药品的设计与研发考虑GMP和GLP的要求； (ii)明确规定生产和控制活动，并实施GMP； (iii)明确管理职责；

(iv)制订系统的计划，保证所生产、供应和使用的原辅料和包装材料正确无误； (v)对中间产品实施必要的控制，并实施其它中间控制和验证； (vi)按预定规程正确地进行成品的生产和检查；

(vii)只有经产品放行责任人确认，每批药品符合药品注册批准及药品生产、控制和放行的其它法定要求后，产品方可销售；

(viii)有适当的措施尽可能保证贮存、发放和随后的各种处理过程中，药品质量在有效期内保持不变；

(ix)已制订自检和／或质量审计规程，定期检查评估质量保证系统的有效性和适用性。

药品生产质量管理规范(GMP)

1．2 GMP是质量保证的一部分，它确保按产品预定用途持续稳定控制生产过程，保证产品符合药品注册证或产品质量标准的要求。

生产和质量控制都是GMP关注的内容。GMP的基本要求如下： ——————————

① 根据2008年2月14日对2005年10月25日的修订版翻译，此修订版本增加了有关质量风险管理的概念和定义。此修订版本将于

2008年7月1日正式生效。

(i)明确规定所有的生产工艺，系统回顾历史情况，证明所有的生产工艺能持续稳定地生产出达到所要求的质量并符合质量标准的药品； (ii)关键生产工艺及其重大变更都经过验证； (iii)已配备GMP所有必要的资源，包括： (iv)具有适当资质并经培训的人员； (v)足够的厂房和场地；

(vi)适当的设备和维修服务； (vii)正确的物料、容器和标签； (viii)经批准的规程和指令； (ix)适当的贮运条件；

(x)使用清晰准确的文字，制订相关设施的操作说明和规程； (xi)操作人员经过培训，能按规程正确操作；

(xii)生产全过程有手工或仪器的记录，规程和指令所要求的所有步骤均已完成，产品数量和质量符合预期要求，重大偏差经过调查并有完整记录。

(xiii)药品生产、发放的所有记录妥善保存，查阅方便，可追溯每一批产品的全过程； (xiv)产品的发放(批发)应将质量风险降至最低限度； (xv)有可召回任一批次已发放销售产品的系统；

(xvi)审查上市药品的投诉，调查导致质量缺陷的原因，并采取措施，防止再次发生。

质量控制

1．3 质量控制是GMP的一部分，包括取样、质量标准、检验以及组织机构、文件系统和产品批准放行等。放行程序应保证物料或产品只有在所有必要的相关检验实际已完成并经审核评估，认定其质量符合要求后，方可放行使用或销售。 质量控制的基本要求为：

(i)配备适当的设施和经过培训的人员，并有关经批准的规程，可结原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品进行取样、检查/检验；必要时进行环境检测，以符合GMP的要求；

(ii)由质量控制部门批准的人员，按规定的方法对原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品抽样；

(iii)检验方法经过验证；

(iv)手工或记录仪完成的各种记录表明，所需的取样、检查／检验都已完成，各种偏差都经过调查并有完整的记录；

(v)成品的活性成分符合药品注册批准所规定的定性、定量要求，达到规定的纯度标准，以适当的容器包装并已正确贴签；

(vi)物料、中间产品、待包装产品和成品必须按照质量标准检查和检验，并有记录；产品质量审核包括对相关生产文件和记录的检查以及对偏差的评估；

(vii)只有经产品放行责任人审核，符合药品注册批准的规定要求后，产品方可放行； (viii)原辅料和最终包装的产品应有足够的样品，以备必要时检查；产品的样品包装应与最终包装相同，但最终包装容器过大的可例外。

产品质量回顾审核

1．4应定期对所有注册的药品(包括仅供出口的产品)质量进行回顾审核，以确认工艺稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现不良趋势，确定产品及工艺改进的方向。应考虑以往回顾审核的历史数据，每年进行回顾审核并有文件记录。回顾审核至少包括以下方面：

(i)产品所用的原辅料，尤其是来自新供应商的原辅料； (ii)关键中间控制点及成品的结果；

(iii)所有不符合质量标准的批次及其调查；

(iv)所有重大偏差(包括不符合要求)及相关的调查、所采取的整改措施和预防措施 的有效性；

(v)工艺或分析方法的所有变更；

(vi)药品注册批准所有变更的申报、批准或退审，包括来自第三国(出口)相关的变更信息；

(vii)稳定性考察计划的结果及任何呈现的不良趋势；

(viii)所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及其当时的调查； (ix)其它以往产品工艺或设备的整改措施是否完善；

(x)新注册批准药品和有注册变更药品上市后的质量状况；

(xi)相关设备和设施，如空调净化系统、水系统、压缩空气等的确认状态； (xii)对技术协议的回顾审核，以确保内容更新。

当药品生产企业与药品注册批准文件的持有人不同时，他们都应当对回顾审核的结果进行评估，并有是否需要采取整改和预防性措施或进行再验证的评估意见。应有文件和记录说明采取整改措施的理由。应及时、有效地完成经双方批准的整改措施。应有检查、回顾这类措施的管理规程，自检过程中，应检查管理规程的有效性。当有合理的科学依据时，可按产品的剂型分类进行质量回顾，如固体制剂、液体制剂和无菌制剂等。 如药品注册批准文件的持有人和药品生产企业并非同一单位时，则各方之间应有技术协议书，规定质量回顾审核中各方的责任。与药品注册批准文件的持有人共同负责最终产品放行的产品放行责任人，应确保质量回顾审核按时进行并符合要求。

质量风险管理

1．5质量风险管理是药品质量风险评估、控制、沟通和审核的一个系统程序。可以采用前摄性的方式或回顾的方式来应用这个系统。 1．6质量风险管理系统应当保证：

一应根据科学知识和工艺的经验对质量风险进行评估，评估应与最终保护患者的目标相关联；

一质量风险管理过程的投入水准、形式和文件，应与风险的级别相适应。 质量风险管理的程序的应用的示例，参见附录20。

第二章人 员

原则

建立、保持良好的质量保证系统，正确生产药品都取决于人，因此，应配备足够数量并具有适当资质的人员去完成各项操作。应明文规定每个人的职责，所有人员应明确理解自己的职责，熟悉与之相关的GMP原则，并接受必要的培训，包括初级、继续培训及卫生要求方面的培训。

概述

2．1药品生产企业应配备足够数量具备适当资质和实践经验的人员。每个人所承担的职责不应过多，以免导致质量风险。

2．2药品生产企业应有组织机构图；不同岗位的人员应有书面的、详细的工作职责，并有相应的职权，其责任可委托给资质良好的指定代理人。实施GMt，中，人员的责任不得有空缺，重叠的职责应有明确的解释。

关键人员

2．3关键人员包括生产负责人、质量控制负责人，如其中一人或两人都不负

①

责2001／83／EC号法令第5l条所规定的职责时，则产品放行责任人也属关键人员。关键职位一般应由全职人员担任。生产和质量控制负责人应相互独立。在大型企业中，2．5、2．6、2．7条中生产、质量控制的职能可以委托。

2．4 2001／83／EC号法令第5l条对产品放行责任人的职责作了详细描述，现概述如下：

a)对欧盟生产的药品而言，产品放行责任人必须保证每批产品的生产及检验／

②

检查均符合欧盟法令及药品注册批准的要求；

b)对欧盟以外生产的药品而言，产品放行责任人必须保证每批进口药品在进口国已按第51条l(b)的要求进行检验；

c)产品放行责任人必须在登记簿或类似文件中保证在药品生产过程中及在产品放行前，每批产品均符合第5l条的要求。

承担上述责任的产品放行责任人，必须达到欧盟2001／82／EC号法令第

③

49条所规定的资质要求，应遵从药品注册批准文件持有人的安排，并是企业的全职人员，其职责可以委托，但只能委托给其他产品放行责任人。 2．5生产部门负责人一般有下述职责：

——————————

①欧盟21101／82／EC号法令第55条。

②根据欧盟75／319／EEC号法令(现2001／83／EC号法令)及欧共体法院的规定(案例278／81)，凡经欧盟产品放行责任人放行的药品，欧盟任何成员国毋须进行重复性控制和检查。 ③欧盟200l／82／EC号法令第53条。

i．确保产品按书面规程生产、贮存，以保证产品质量； ii．批准生产操作相关的各种指令并确保严格执行；

iii．确保生产记录经指定人员审核并签名后，送交质量控制部门； iv．检查本部门、厂房和设备的维护情况； v．确保完成各种必要的验证工作；

vi．确保本部门人员都已经过必要的初级培训和继续培训，并根据实际需要调整培训安排。

2．6质量控制部门负责人一般有以下职责：

i．审批并放行原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品； ii．评价各种批记录；

iii．确保完成所有必要的检验；

iii．批准质量标准、取样方法、检验方法和其他质量控制规程； v．批准并监督委托检验；

vi．检查本部门、厂房和设备的维护情况； vii．确保完成各种必要的验证工作；

viii．确保本部门人员都已经过必要的初级培训和继续培训，并根据实际需要调整培训安排。

质量控制部门的其他职责参见第六章。

2．7生产部门和质量控制部门负责人通常具有如下共同的质量责任，根据成员国的法规要求，这些责任可包括：

—书面规程和文件的批准、修订； —生产环境的监控； —厂区卫生； —工艺验证； —培训：

—供应商的批准和监督；

—受托生产企业的批准和监督；

—物料和产品贮存条件的确定和监控； —记录的保存；

—GMP执行状况的监控；

—为监控某些影响产品质量的因素而进行的检查、调查和取样。 培训

2．8企业应对所有因工作需要进入生产区、质量控制实验室的人员(包括技术、维护和清洁人员)以及可能影响产品质量的其他人员进行培训。

2．9除接受GMP理论和实践的基础培训外，新招聘的人员还应接受相应岗位的职责培训和继续培训，继续培训的实际效果应定期评估。应有经生产部门负责人或质量控制部门负责人批准的培训方案，培训记录应予保存。

2．10在对健康有危害的高污染风险区(如高活性、毒性、传染性、高致敏性物料加工区或洁净区)工作的人员应接受专门的培训。

2．11参观人员和未经培训的人员最好不要进入生产区和质量控制区；不可避免

时，应事先告知有关情况，尤其是有关个人卫生和穿戴防护服的要求，并予以密切指导。 2．12在培训过程中，应对质量保证的概念，以及所有有利于理解和执行质量保证的措施充分进行讨论。

人员卫生

2．13为满足企业的各种需要，应建立详细的人员卫生规程，包括与健康、卫生习惯及人员着装相关的规程。生产区和质量控制区的每个工作人员，应正确理解这些规程并严格执行。在培训中，应对人员卫生规程充分讨论，并通过管理手段促进人员卫生规程的执行。

2．14所有人员在招聘时均应接受健康检查。人员的卫生状况与药品质量相关，企业必须制订规程，以保持员工良好的健康状况。初次体检后，应根据工作需要及员工健康状况，安排再次体检。

2．15应采取适当措施，尽可能不让传染病患者或体表有创伤的人员从事药品的生产。

2．16任何进入生产区的人员均应穿着与所从事工作相适应的防护服。

2．17生产区、仓储区应禁止抽烟、饮食、咀嚼食品，或存放食品、饮料、烟草和个人使用的药品。总之，在生产区以及可能影响药品质量的其他区域内，应禁止不卫生行为。

2．18操作人员应避免裸手直接接触敞口暴露的药品及与药品相接触的设备表面。 2．19应指导员工使用洗手设施。

2．20不同类别药品(如无菌药品)的具体要求，可参见附录。

第三章厂房与设备

原则

厂房和设备的选址、设计、建造、改造和维护必须符合药品生产要求。为避免交叉污染、积尘以及对产品质量的不良影响，厂房和设备的设计和布局应能最大限度降低发生差错的风险，有利于清洁和维护。

厂房 概述

3．1应根据厂房及生产保护措施综合考虑选址问题，厂房所处的环境应能最大限度降低物料或产品遭受污染的风险。

3．2厂房应适当维护，应确保维修活动不影响产品的质量。厂房应按详细的书面规程进行清洁或必要的消毒。

3．21在采用物理隔离的单独区域贮存待验物料时，待验区应有醒目的标识，且只限于经批准的人员出入。如果采用其他方法替代物理隔离，则该方法应具有同等的安全性。

3．22通常应有单独的原辅料取样区。如在仓贮区取样，则应有防止枵染或交叉污染的措施。

3．23不合格、退回或召回的物料或产品应隔离存放。 3．24高活性物料或产品应存放在安全的区域内。

3．25印刷包装材料是确保药品标识正确的关键，应特别注意安全贮存。

质量控制区

3．26质量控制实验室通常应与生产区分开，尤其是生物检定、微生物和放射性同位素的实验室，还应彼此分开。

3．27实验室设计应确保其适用于预定的用途。实验室应有足够的空间以避免混淆和交叉污染，同时应有足够的适合样品和记录保存的区域。

3．28必要时，应设置专门的仪器室，使灵敏度高的仪器免受静电、震动、潮湿等因素的干扰。

3．29处理生物或放射性样品等特殊物品的实验室应符合特殊要求。 辅助区

3．30休息室／茶点室应与其他区域分开。

3．31更衣室和盥洗室应方便人员出入，并与使用人数相适应。盥洗室不得与生产区或仓储区直接相连。

3．32维修间应尽可能与生产区分开。存放在生产区内的维修用备件和工具，应放置在专门的房间或工具柜中。

3．33动物房应与其他区域严格分开，并设有专门供动物进入的通道以及空气处理设施。

设备

3．34设备的设计、选址、维护应确保其适用于预定用途。 3．35设备的维修和维护不应危害产品质量。

3．36生产设备的设计应便于彻底清洁。应按详细规定的书面规程清洁设备，并只存放在清洁、干燥的条件下。

3．37应注意洗涤、清洁设备的选择和使用方式，以避免这类设备成为污染源。 3．38设备的安装方式，应有利于防止差错或污染。

3．39生产设备不应对产品有任何危害，与产品接触的部件不应与药品发生化学反应，不应吸附或向药品中释放物质而影响产品质量，并造成危害。

3．40应配备具有适当量程和精密度的衡器和量具，用于药品的生产和控制。 3．41应按照适当的方法定期对测量、称重、记录和控制设备进行校准和检查，并保存相关记录。

3．42固定管线应标明内容物，必要时，还应标明流向。

3．43应按照书面规程消毒蒸馏水、去离子水管道，以及其他供水管路(必要时)。书面规程中，应详细规定微生物污染的纠偏限度及应采取的措施。

3．44可能时，应将有故障的设备搬出生产和质量控制区，或至少应贴上醒目的标志。

第四章 文件和记录

原则

良好的文件和记录是质量保证系统的基本要素。表达清晰的文件能够避免由口头传达所引起的差错，并有助于追溯每批产品的历史情况。必须有内容正确的书面质量标准、生产处方和指令、规程以及记录。文件表述的清晰易懂及为重要。

概述

4．1质量标准：详细阐述生产过程中所用或所得产品或物料必须符合的技术要求；质量标准是质量评价的基础。

生产处方、生产和包装指令：规定所有应采用的原辅料，并详细规定所有生产、包装操作的要求。

规程：是指导完成某些操作(如清洁、着装、环境控制、取样、检验以及设备操作等)的文件。

记录：用以记述每批产品历史情况的文件，包括其发放上市以及其他有关成品质量信息。

4．2应精心设计、制订、审核和发放文件，其内容应与药品生产许可、药品注册批准的相关要求一致。

4．3文件应由适当并经授权的人员批准、签名并注明日期。

4．4文件内容不可模棱两可；文件应有标明题目、种类和目的；文件的放置应条理分明，便于查阅。以原版文件复制工作文件时，不得产生任何差错；复制的文件应清晰可辨。

4．5文件应定期审核、修订；文件修订后，应按规定管理文件，防止因疏忽造成旧版文件的误用。

4．6文件不应手工书写；如果文件需要填写数据，则应留有足够的空间，填写的内容要字迹清晰、易读，不易擦掉。

4．7文件填写内容的任何更改都应有签名并注明日期；更改应使原有信息仍清晰可读，必要时，应说明更改的理由。

4．8生产过程中的每项活动完成时均应记录，以便追溯所有重要的药品生产活动。所有记录至少应保存至产品有效期后一年。

4．9可使用电子数据处理系统、照相技术或其他可靠方式记录数据资料，但应有所用系统的详细规程；记录的准确性应经过核对。如果使用电子数据处理系统，只有受权人员方可通过计算机输入或更改数据，更改和删除情况应有记录；应使用密码或其他方式来限制数据系统的登录；关键数据输入后，应由他人独立进行复核。用电子方法保存的批记录，应备份到磁带、缩微胶卷、纸张上或采用其他方法，以保证记录的安全性。特别重要的是，数据资料在保存期间应便于查阅。

必要的文件

质量标准

4．10原辅料、包装材料和成品应有经过批准且注明日期的质量标准；必要时，中间产品或待包装产品也应有质量标准。

原辅料和包装材料质量标准

4．11原辅料、内包装材料或印刷包装材料的质量标准一般应包括： a)对物料的描述，包括：

—指定名称和企业内部使用的代码； —药典专论的名称(如有)；

—经批准的供应商以及原始生产商(可能时)； —印刷包装材料的样张；

b)取样、检验方法或相关规程编号； c)定性和定量的限度要求； d)贮存条件和注意事项； e)复验前的最长贮存期。 中间产品和待包装产品的质量标准

4．12外购或外销的中间产品和待包装产品应有质量标准；如果中间产品的检验结果用于成品的质量评价，则也应制订相应的中间产品质量标准，该质量标准应类似于原辅料或成品质量标准。 成品的质量标准

4．13成品的质量标准应包括：

a)产品的指定名称以及产品代码(必要时)； b)所依据的处方或其代号；

c)对产品形式和包装的详细说明； d)取样、检测方法或相关规程编号； e)定性、定量的限度要求； f)贮存条件和注意事项； g)有效期(self—life)。 生产处方和生产指令

每种产品的每种生产批量均应有相应的经正式批准的生产处方和生产指令，它们通常合并为一个文件。

4．14生产处方应包括：

a)产品名称以及与产品质量标准有关的产品代码； b)产品剂型、规格和标准批量；

c)所用原辅料清单(包括生产过程中可能消失的物料)，阐明每一物料的指定名称、惟一的代码和用量；

d)预期最终产量限度的说明，必要时，还应说明中间产品的产量限度。 4．15加工指南应包括：

a)对生产场所和所用主要设备的说明；

b)关键设备的准备所采用的方法(如清洗、组装、校准、灭菌等)或相应规程的编号； c)详细的生产步骤说明(如物料的核对、预处理、加人物料的顺序、混合时间、温度等)；

d)所有中间控制方法及限度标准；

e)半成品的贮存要求，包括容器、标签及特殊贮存条件； f)需要说明的特别注意事项。

包装指令

4．16每一产品的每一规格、每一包装类型均应有各自的经正式批准的包装指令。包装指令通常应包括下述内容(或相应代码)： a)产品名称；

b)产品形式的描述和活性含量；

c)以最终容器中产品的数量、重量或体积表示的包装规格；

d)标准批量所需全部包装材料的完整清单，包括包装材料的数量、规格、类型以及与质量标准有关的每一包装材料的代码或代号；

e)印刷包装材料的样张或复制品，以及标明产品批号、有效期打印位置的样张； f)需要说明的特别注意事项，包括对生产区和设备进行的检查，在包装操作开始前，确认包装生产线的清场已经完成等；

g)包装操作的说明，包括重要的辅助性操作和所用设备； h)中间控制的详细操作，包括取样方法及合格标准。

批生产记录

4．17每一批产品均应保存有相应的批生产记录。批生产记录应以现行批准的生产处方和生产指令的相关内容为依据。记录的设计，应避免抄录差错。批生产记录应标注所生产批次的批号。

生产开始前，应进行检查，确保设备和工作场所没有上批遗留的产品、文件或与本批生产无关的物料，设备处于已清洁及待用状态。检查情况应有记录。

在生产过程中，每项操作进行时应即时记录下述内容，操作结束后，应由生产操作负责人确认并签注姓名和日期。 a)产品名称；

b)生产以及重要中间工序开始、结束的日期和时间； c)每一生产工序的负责人姓名；

d)重要生产工序操作人员的姓名缩写；必要时，还应有这些操作(如：称量)复核人员的姓名缩写；

e)每一原辅料的批号和／或分析控制号以及实际称量的数量(包括投人的经回收或返工处理所得物料的批号及数量)；

f)所有相关生产操作或活动，以及所用主要设备；

g)中间控制和所得结果的记录以及操作人员的姓名缩写； h)不同生产工序所得产量；

i)对特殊问题的注释，包括对偏离生产处方和生产指令的偏差情况的详细说明，并经签字批准。

批包装记录

4．18每批产品或每批中部分产品的包装，都应有批包装记录。包装记录应以包装指令的相关内容为依据。记录的设计，应注意避免抄录差错。批包装记录应有待包装产品的批号、数量以及成品的批号和计划数量。

包装开始前，应进行检查，确保设备和工作场所无上批遗留的产品、文件或与本批包装无关的物料，设备应处于已清洁及待用状态。检查情况应有记录。

每项操作进行时应即时记录以下内容，操作结束后，应由包装操作负责人确认并签注姓名和日期： a)产品名称；

b)包装操作日期和时间； c)包装操作负责人姓名；

d)重要包装工序的操作人员姓名缩写；

e)根据包装指令所进行的鉴别和其他检查记录，包括中间控制结果； f)包装操作的详细情况，包括所用设备及包装生产线的编号；

g)所用印刷包装材料的样张，包括印有批号、有效期及其他打印内容的印刷包装材料的样张；

h)对特殊问题及异常事件的注释，包括对偏离生产处方和生产指令的偏差情况的详细说明，并经签字批准。 ．

i)所有印刷包装材料和待包装产品的名称、代码，以及发放、使用、销毁或退库的数量以及实得产量，以进行物料平衡检查。

规程和记录

收料

4．19应有原辅料、内包装材料和印刷包装材料接收的书面规程，每次收料均应有记

4．20收料记录应包括：

a)交货单和包装容器上所注物料的名称；

b)企业内部所用物料名称和／或代码(如不同于a)； c)收料日期；

d)供应商和生产商(如可能)的名称； e)生产商的批号或代码； f)接收总量和包装容器数量； g)接收后，企业所给的批号； h)有关说明(如包装状况)。

4．21应有原辅料、包装材料或其他物料的标识、待验和储存的书面规程。

取样

4．22应有取样的书面规程，包括：经授权的取样人、取样方法和取样用设备、取样量以及为避免物料污染或影响质量应采取的预防措施(见6．13)。 检验

4．23应有物料和不同生产阶段产品的书面检验规程，阐述所用方法和设备。检验结果应有记录(见6．17)。

其他

4．24应制订物料和产品放行与否判定标准的书面规程，特别是产品放行责任人根据欧盟2001／83／EC号法令第51条批准成品放行销售。

4．25每一批发放上市的产品均应保存相应的发放记录，以便必要时召回产品(见第八章)。

4．26下述活动位有相应的书面规程、所采取的措施或所得结果的相关记录： —验证；

—设备的装配和校准； —维护、清洁和消毒；

—培训、着装及卫生等与人员相关的事宜； —环境监测； —虫害控制； —投诉； —药品召回； —退货。

4．27主要生产操作和检验设备都应有明确的操作规程。

4．28主要设备或关键设备的验证、校准、维护、清洁或修理应有相应的设备记录操作人员应在记录中签名并注明日期。

4．29用于产品生产的主要或关键设备以及生产区，应按年月日次序作好使用记录。

第五章 生 产

原则

必须根据GMP，严格按照明确的规程进行生产操作，以确保产品达到必需的质量标准，并符合药品生产许可和药品注册批准的要求。

概述

5．1应由称职的人员从事药品的生产操作和管理。

5．2所有物料及产品的处理，如收料、待验、取样、贮存、贴签标识、配料、生产、包装及发运均应按照书面规程／指令执行，并有记录。

5．3所有到货物料均应检查，以确保与订单一致。物料的外包装应贴签标注规定的信息，必要时，还应进行清洁。

5．4发现外包装损坏或其他可能影响物料质量的问题，应予调查、记录，并向质量控制部门报告。

5．5所有到货物料和成品在接收或生产后应立即按待验要求存放，直至放行使用或放行发放上市。

5．6外购的中间产品和待包装产品的收料，视同原辅料管理。

5．7所有物料和产品应在生产企业规定的合适条件下，有序分批储存和周转。 5．8应检查产量和数额平衡，确保数额平衡符合设定标准。

5．9同一房间内不应同时或连续进行不同产品的生产操作，除非无混淆或交叉污染的风险。

5．10在生产的每一阶段，应保护产品和物料免受微生物和其他污染。

5．1l干燥物料或产品的生产中，尤其是高活性或高致敏性物料的生产中，应采取特殊措施，防止粉尘的产生和扩散。

5．12生产期间，所有使用的物料、半成品容器、主要设备及必要的操作室均应贴签标识或以其他方式标明生产中的产品或物料名称、活性含量和批号，如有必要，还应标明生产工序。

5．13容器、设备或设施所用标识应清晰明了，其格式应经过生产企业的批准。除在标识上使用文字说明外，采用不同的颜色通常有助于区分被标识物的状态(如：待验、合格、不合格或清洁等)。

5．14应检查产品从一个区域输送至另一个区域的管道和其他设备连接，确保连接正确无误。

5．15应尽可能避免出现任何偏离指令或规程的偏差。一旦出现偏差，应由主管人员签字批准，必要时，应由质量控制部门参与调查处理。 5．16生产厂房应仅限于经批准的人员出入。

5．17用于药品生产的设备或生产区，通常应避免生产非医药类的产品。

生产过程中交叉污染的预防 5．18必须采取措施，防止原辅料或产品被其他物料或产品污染。生产过程中的物料、产品、设备表面残留物以及操作人员工作服有可能不受控制地释放尘埃、气体、蒸汽、喷溅物或生物体，从而导致偶发性的交叉污染，其风险大小因污染物和被污染产品的种类而异。最具危害性的污染物则是高致敏性物料、含有活性微生物的生物制品、某些激素、细胞毒性物质以及其他高活性物质；对注射剂、大剂量给药和／或长期使用的药品而言，产品污染的危害性最为严重。

5．19应采取适当的技术手段或管理措施，防止交叉污染，如：

a)在隔离区内生产药品(如：青霉素类、活疫苗、活菌制剂以及一些其他生物制品)；或采用阶段性生产的方式(按时间间隔)在适当清洁后生产； b)设置必要的气闸和排风；

c)应尽可能降低因空气循环使用，或未经处理或充分处理的空气再次进入生产区所致污染的风险；

d)在容易发生交叉污染的产品生产区内，操作人员应穿戴防护服；

e)由于清洁不充分的设备是常见的交叉污染源，应采用已知效果的清洁和去污染规程进行清洁；

f)使用“密闭系统”生产；

g)对残留物进行检测并使用设备清洁状态标识。

5．20应按设定的规程，定期检查防止交叉污染的措施及其有效性。 验证

5．2l验证应起到加强GMP的作用，并按照预定的规程进行；验证结果和结论应有记录。

5．22采用新的生产处方或生产方法前，应验证其对常规生产的适用性；验证应能证明，使用指定物料和设备时，预定的生产工艺能持续稳定地生产出符合质量要求的产品。

5．23生产工艺的重大变化，包括可能影响产品质量或工艺重现性的设备或物料的变更，都应进行验证。

5．24关键的工艺和规程应定期进行再验证，确保其仍可达到预定结果。

原辅料

5．25原辅料的采购至关重要，应有对供应商详细、全面了解的人员参与。

5．26原辅料只能向符合质量审计要求，并经批准列入相关质量标准的供应商采购；应尽可能直接向生产商购买。原辅料的质量标准，建议由药品生产企业与供应商共同商定。所购原辅料生产和控制的各个方面，包括加工处理、贴签、包装要求、投诉以及产品不合格的判定等，最好也由药品生产企业与生产商及供应商共同商定。

5．27每次交货时，应检查容器外包装的完整性、密封性，且交货单与供应商标签的内容一致。

5．28如一次交货的物料是由数个批次构成，应按批取样、检验及放行发放使用。

5．29仓储区内的原辅料应有适当的标志(见5．13)，至少标明下述内容：

—指定的产品名称和企业内部的物料代码； —企业接收时给定的批号；

—物料状态(如：待验、在检、合格、不合格)； —有效期或复验日期；

—如使用完全计算机化的仓贮管理系统，则不必以可读的方式在标签上标出上述信息。

5．30应有适当的规程或措施，确保每一包装内的原辅料正确无误；已被取样的待包装产品的容器也应作好标记(见6．13)。

5．31只有经质量控制部门批准放行并在有效期内的原辅料方可使用。 5．32应由专门指定的人员按照书面规程进行配料，确保合格的物料经精确称量或计量，然后装入洁净容器中，并进行适当标记。

5．33配制的每一物料及其重量或体积应由他人独立进行复核，并有复核记录。

5．34用于一批药品生产的所有配料应集中存放，并标上相应的明显标志。

生产操作：中间产品及待包装产品

5．35生产操作前，应采取措施，保证工作区和设备已处于清洁状态，没有任何与本批生产无关的原辅料、遗留产品、标签或文件。 5．36中间产品和待包装产品应在适当的条件下贮存。 5．37关键工艺应经过验证(见本章的“验证”)。

5．38应进行必要的中间控制和环境监测，并予以记录。

5．39实际产量明显偏离预期产量时，应有记录并进行调查。

包装材料

5．40内包装材料和印刷包装材料的采购、管理和控制要求与原辅料相同。

5．4l应特别注意印刷包装材料，它们应存放在足够安全的区域内，以免未经批准人员进入。切割式标签或其他散装印刷材料应分别置于封闭容器内贮运，以防混淆。只能由专人按照经批准的书面规程发放包装材料。 5．42每批或每次发放的印刷包装材料或内包装材料，均应设置特定的批号／编号或识别标志。

5．43过期的或废弃的印刷包装材料或内包装材料，应予销毁并有相应记录。

包装操作

5．44制订包装操作规程时，应特别注意采取措施降低交叉污染、混淆或差错的风险。未经物理隔离，不同产品不应在相邻区域内包装。

5．45包装操作前，应采取适当措施，确保工作区、包装生产线、印刷机及其他设备已处于清洁状态，没有任何与本批包装无关的产品、物料或文件。应按照清场一栏表的要求进行清场。

5．46每一包装操作场所或包装生产线，应标明包装中的产品名称和批号。

5．47向包装部门发放所有产品和需用的包装材料时，应核对数量、标识，且与包装指令相符。

5．48待灌装容器在灌装前应清洁。应注意避免并清除容器中任何玻璃碎片、金属颗粒类污染物。

5．49通常情况下，产品灌装、封口后应尽快贴签；否则，应按照相关的规程操作，以确保不会发生混淆或贴错标签等差错。

5．50任何单独打印或包装过程中的打印(如控制号或有效期)均应进行检查，确保其正确无误，并予以记录。应注意手工打印情况并定期复核。

5．5l使用切割式标签，以及在包装线以外打印标签时，应有专门的管理措施。与切割式标签相比，卷筒式标签通常更便于防止混淆。

5．52应对电子读码机、标签计数器或其他类似装置进行检查，确保其准确运行。 5．53包装材料上印刷或模压的内容应清晰、不褪色、不易擦去。 5．54包装期间，产品的在线控制检查至少应包括下述各项内容： a)包装外观；

b)包装是否完整；

c)产品和包装材料是否正确； d)打印内容是否正确；

e)在线监控装置的功能是否正常。

样品从包装生产线取走后不应再返还。

5．55只有经过专门检查、调查，并由受权人员批准后，出现异常情况时的产品方可返回包装操作，作正常产品处理。此过程应有详细记录。

5．56在数额平衡检查中，发现待包装产品、印刷包装材料以及成品数量有显著或异常差异时，应进行调查，未得到合理解释前，成品不得放行。

5．57包装结束时，已打印批号的剩余包装材料应全部销毁，并有记录。如将未打印批号的印刷包装材料退库，应严格按照书面规程执行。

成品

5．58在按企业所制订的标准最终放行前，产品应待验贮存。

5．59产品放行销售前，评价成品及所必须的文件见第六章(“质量控制”)。 5．60成品放行后，应作为合格品按药品生产企业规定的条件存放。

不合格品、回收以及退回的物料

5．6l不合格的物料和产品均应有清晰醒目的标志，并存放在单独的控制区内，既可退回给供应商，也可在一定条件下返工，或作报废处理。不管采用哪种方式处理，均应经受权人员批准并有相应记录。

5．62不合格产品的返工应属例外。只有不影响最终产品质量、符合质量标准，且根据预定、经批准的规程对相关风险评估后，才允许返工处理。返工应有相应记录。 5．63只有经预先批准，方可将以前生产的所有或部分批次的合格产品，在某一确定的生产工序合并到同一产品的一个批次中予以回收。应对相关的质量风险(包括可能对产品有效期的影响)进行适当评估后，方可按预定的规程进行回收处理。回收应有相应记录。 5．64对返工处理后或回收合并的成品，质量控制部门应考虑需要进行额外的检验。 5．65从市场上退回并已脱离药品生产企业控制的产品应予销毁，除非对其质量无可置疑；只有经质量控制部门根据书面规程严格评价后，方可考虑将退回的产品重新发放销售、重新贴签，或在后续的批次中回收。评价时，应考虑产品的性质、所需的特殊储存条件、产品的现状、历史，以及发放与退回之间的间隔时间等因素。即使有可能利用基础化学方法从退货中回收原料药，但如对产品质量存有任何怀疑时，就不应再考虑产品的重新发放或重新使用。任何退货处理均应有相应记录。

第六章质量控制

原则

质量控制涉及取样、质量标准、检验、组织机构、文件以及物料或产品的放行，它确保完成必要及相关的检验，确保质量判定为不合格的物料或产品不能放行使用或销售。质量控制并不只限于实验室工作，必须涉及与产品质量相关的所有决策。质量控制独立于生产是质量控制良好运作的基本原则。(见第一章)

概述

6．1每一药品生产企业都应设质量控制部门，该部门应独立于其他部门。质量控制部门负责人应具有相当的资质和经验，有权管辖一个或数个实验室。质量控制应配备足够的资源，以有效和可靠地完成所有质量控制计划及相关活动。

6．2 QC部门负责人的基本职责见第二章。总体上说，QC还有其他职责，如制订、验证和实施所有质量控制规程，保存产品和物料的样品，确保物料和产品容器上的标识正确无误，确保监测产品的稳定性，参与产品质量投诉的调查等。所有这些活动都应按照批准的书面规程进行，并在必要时做好相关记录。

6．3成品的质量评价应包括所有相关因素，包括生产条件、中间控制结果、生产(包括包装)文件的审核、是否符合成品质量标准及最终包装的检查。 6．4 QC人员有权进入生产区进行取样及调查。

质检实验室管理规范

6．5实验室的厂房和设备应符合第三章质量控制区的一般要求和特殊要求。

6．6实验室的人员、场地、设备应同生产操作的性质和规模相适应。如有特殊原因，可以按照第七章“委托检验”阐述的原则，委托外部实验室进行检验，但应在质量控制记录中说明。

文件

6．7实验室文件应符合第四章的原则。实验室文件主要涉及质量控制。质量控制部门应有下述详细文件，如：

·质量标准； ·取样规程；

·检验操作规程和记录(包括分析记录和／或实验室工作记事薄)； ·分析报告和／或证书 ·必要的环境监测；

·必要的检验方法验证记录；

·仪器校验和设备维护的规程及记录。 ．

6．8按欧盟2001／83／EC号法令第5l(3)条的规定，批记录所有有关的质量控制文件应保存至产品有效期后的一年，以及放行证书后至少5年。

6．9宜采用便于趋势分析的方法保存某些数据(如：分析检验结果、产量、环境控制)。

6．10除批记录相关的资料信息外，还应保存其他原始资料，如实验室记事薄和／或记录，以方便查阅。

取样

6．1l应按照经批准的书面规程取样，这些规程应详细阐述： ·取样方法； ·所用器具； ·样品量； ·分样的方法；

·所用样品容器的类型和状态； ·样品容器的标识；

·取样注意事项，尤其是无菌或有害物料取样的注意事项； ·贮存条件；

·取样器具的清洁方法和贮存要求。

6．12样品应能代表被取样产品或物料的批次，为监控生产过程中最重要的环节(如生产开始和结束时)，也可抽取其他样品。

6．13样品的容器应贴有标签标明内容物，注明样品名称、批号、取样日期、被取样包装容器的编号。

6．14样品及圈样更详细的指南，见附录19。

检验

6．15检验方法应经过验证。药品注册批准所规定的所有检验项目均应按照批准的方法检验。

6．16检验结果应有记录并应复核，确保结果与记录一致。所有计算均应严格核对。 6．17所作检验应有记录，记录至少应包括以下内容： a)物料或产品的名称，必要时还应注明剂型；

b)供货批号，必要时还应注明生产商和／或供应商的名称；

c)依据的质量标准和检验操作规程；

d)检验结果，包括观察情况和计算，以及依据的检验报告编号； e)检验日期；

f)检验人员的姓名缩写；

g)复核检验、计算的人员姓名缩写；

h)对被检物品是否合格的明确结论(或其他决定)，以及指定负责放行人员的签名和日期。 6．18所有中间控制(包括生产人员在生产区所进行的中间控制)，均应按经质量控制批准的方法进行，检验结果应有记录。

6．19应特别注意实验室试剂、定容玻璃仪器和溶液、对照品以及培养基的质量。它们均应按书面规程配制和准备。

6．20长期使用的试剂应标注配制日期和配制人员姓名。不稳定的试剂和培养基应标注有效期及特殊贮存条件。此外，定容溶液还应标注最后一次的标化日期和标化因子。 6．2l必要时，在任何检验用物品(如试剂和对照品)的容器上，应标注接收日期，应按照有关说明使用和贮存这类物品。某些情况下，在收货或使用前，应对试剂进行鉴别或其他试验。

6．22内包装材料、物料或产品检验用动物，必要时应在使用前隔离检疫。饲养和管理应确保动物适用于预定用途。动物应有标识，并应保存使用的历史记录。 持续稳定性考察计划

6．23应按照适当的持续稳定性考察计划监控已上市药品的稳定性，以发现上市包装的产品与生产相关的任何稳定性问题(如杂质含量或溶出度特性的变化)。

6．24持续稳定性考察计划的目的是在有效期内监控产品，并确定产品可以或预期可以在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。

6．25持续稳定性考察计划主要针对市售包装形式的成品，但也需兼顾待包装产品。例如，当待包装产品在完成包装前，或从生产厂运输到包装厂，还需要长期储存时，应在相应的环境条件下，评估其对包装后产品稳定性的影响。此外，还应考虑对储存时间较长的中间产品进行考察。产品重新溶解后的稳定性考察应在产品研发阶段完成，一般不必列入持续考察计划，但必要时，也可进行考察。

6．26持续稳定性考察计划应有符合第四章概述要求的考察方案，结果应有报告。用于持续稳定性考察计划的设备(尤其是稳定性试验箱)应按照第三章和附录15的概述要求确认和维护。

6．27考察方案应涵盖产品有效期，应包括但不局限于以下内容： ·每一活性含量和不同生产批量(如采用)产品的考察批次； ·相关的物理、化学、微生物和生物学检验方法； ·合格标准；

·依据的检验方法； ·容器密封系统的描述；

·试验间隔时间(测试时间点)；

·贮存条件(应采用ICH长期稳定性试验的标准条件，与产品标签相一致)；

·其他药品特定的参数。

6．28持续稳定性考察计划的方案可以不同于药品注册批准申报文件中最初的长期

稳定性考察方案，但应在方案中说明理由(如检验频率，或变更为ICH推荐条件等)。 6．29考察批次数和检验频率应能获得足够的数据，以供趋势分析。除非另有原因，每一活性含量、每种内包装形式的产品，至少每年应考察一个批次(除非当年没有生产)。如果持续稳定性考察的产品需进行动物试验，且无适当的经验证的方法可供替代时，可根据风险一利益评估的方法确定检验频率。如果在方案中说明了科学依据，则可采用分类划分和矩阵原理设计方案。

6．30某些情况下，持续稳定性考察计划中应额外增加批次，例如，重大变更或生产和包装有重大偏差的产品应列人稳定性考察。此外，任何采用非常规工艺重新加工(re-working)、返工(reprocessing)、或有回收操作的批次，也应列入考察计划。

6．3l关键人员，尤其是产品放行责任人，应了解持续稳定性考察的结果。当持续稳定性考察研究不在待包装产品和成品的生产厂进行时，则相关各方之间应有书面协议。生产厂应保存持续稳定性考察的结果以供药品监督管理部门审查。

6．32应对不符合质量标准的结果或重要的异常趋势进行调查。任何已确认的不符合质量标准的结果或重大不良趋势，都应向相关的药品监督管理部门报告。应按照GMP指南第八章的要求，考虑它们可能对已上市产品造成的影响，并与相关药品监督管理部门磋商。

6．33应根据所获得的全部数据资料，包括考察计划的阶段性结论，撰写总结报告并保存。应定期审核总结报告。

第七章 委托生产和委托检验

原则

为避免因误解而影响产品或工作质量，委托生产或检验必须正确界定、经双方同意并严格控制。委托方和受托方必须签订书面合同，明确规定各方的职责。合同必须明确说明产品放行责任人在批准放行销售每一批产品时，如何履行其全部职责。

注：本章涉及药品生产企业与各成员国药品监督管理部门药品注册批准和药品生产许可相关的责任．它不影响合同委托方和受托方对消费者应各自承担的义务；这些义务由欧盟及成员国的其他法律管理，

概述

7．1应有书面合同，阐明委托生产和／或检验的内容及相关的技术事项。

7．2委托生产与检验的所有活动，包括在技术或其他方面拟采取的任何变更，均应符合有关药品注册批准的要求。 委托方

7．3委托方负责对受托方进行评估，确认其顺利完成委托工作的能力，确认合同委托方式仍能保证遵照执行本指南阐述的GMP原则和要求。

7．4委托方应向受托方提供所有必要的资料，掣使受托方能够按药品注册批准和其他法定要求正确实施所委托的操作。委托方应让受托方充分了解与产品或操作相关的各种问题，这些产品或操作有可能对受托方的厂房、设备、人员及其他物料或产品造成危害。

7．5委托方应确保受托方发运来的所有已生产的产品和物料，均符合相应的质量标准，或该产品已由产品放行责任人批准放行。

受托方

7．6受托方必须具备足够的厂房、设备、知识和经验以及称职人员，以顺利完成委托方所委托的工作。只有持有药品生产许可的企业，方可接受委托生产。 7．7受托方应确保所有发给受托方的产品和物料适用于预定用途。

7．8只有经委托方事先评价并批准后，受托方才可将委托业务转给第三方。受托方与第三方之间的协议，应确保第三方能够得到原始委托方与受托方之间同样的生产、检验方面的资料。

7．9受托方不得从事任何可能对委托生产或检验的产品质量有不利影响的活动。 合同

7．10委托方与受托方之间应签订合同，详细规定各自的产品生产和控制职责，其中的技术性条款应由具有制药技术、检验和GMP知识的主管人员拟订。委托生产及检验的各项工作必须符合药品注册批准的要求并经双方同意。

7．11合同应详细规定产品放行责任人批准放行销售每批药品的方式，确保每批产品都已按药品注册批准的要求完成生产和检查。

7．12合同应阐明何方负责物料的采购、检验、批准放行使用、生产和质量控制(包括中间控制)；同时也应明确何方负责取样和检验。在委托检验的情况下，合同应阐明受托方是否在委托方的厂房内取样。

7．13生产、检验和发放记录及样品应由委托方保存；或由受托方保存，但委托方能够随时调阅或检查。在委托方质量缺陷处理或药品召回处理的规程中应有明确而详细的规定，即当出现投诉或怀疑有缺陷时，委托方必须能够方便地查阅所有与评价产品质量相关的记录。

7．14合同应允许委托方对受托方进行视察。

7．15在委托检验的情况下，受托方应明白会接受药品监督管理部门的检查。

第八章 投诉和药品召回

原则

应根据书面规程，必须详细审核所有的投诉以及有关产品潜在质量缺陷的其他信息。为按200l／83／EC号法令要求应对所有突发事件，企业应建立一个系统，以便必要时可迅速、有效地从市场召回有质量缺陷或怀疑有质量缺陷的所有产品。

投诉

8．1应指定专人以及足够的辅助人员负责处理投诉并决定所采取的措施。如投诉处理负责人不是产品放行责任人，则所有投诉、调查或产品召回的信息应向产品放行责任人通报。

8．2应有书面规程，详细阐述因可能的产品缺陷发生投诉时应采取的措施，包括考虑从市场召回产品的必要性。

8．3所有产品缺陷的投诉，都应详细记录投诉的各个细节，并彻底进行调查。质量控制负责人一般应参与这类问题的调查和处理。

8．4如果发现或怀疑某批产品存在缺陷，应考虑检查其他批次，以查明其是否受到影响，尤其应调查其他批次中有重新加工处理的批次。

8．5因投诉作出的所有决定和采取的措施，均应有记录，并应注明所查相关批记录的信息。 8．6应定期检查投诉记录，以便及时发现需引起注意以及需可能从市场召回产品的特殊问题或重复出现的问题。

8．7因可能的生产失误、产品变质或其他严重质量问题，药品生产企业正考虑采取某种措施时，应向药品监督管理部门报告。

药品召回

8．8应指定专人负责执行药品的召回及协调相关工作，并应根据情况的紧急程度配备足够数量的人员参与这项工作。药品召回负责人一般应独立于销售和市场部门；如此人不是产品放行责任人，则应向产品放行责任人通报所有药品召回处理情况。 8．9为良好组织所有药品召回工作，应制订书面的药品召回处理规程，并定期检查，必要时进行修订。

8．10药品召回处理应能随时启动，并迅速实施。

8．1l如因产品有缺陷或怀疑存有缺陷而拟从市场召回时，应立即向该药品所有上市国家的药品监督管理部门通报。

8．12负责药品召回的人员应能迅速查阅到药品发放记录，药品发放记录应有批发商和直销客户(包括出口产品和临床医疗样品的经销商)的详细信息，如地址、工作及非工作时间的联系电话和／或传真、发放批号和数量。

8．13已召回的药品应作好标识，并单独贮存在安全的区域内，等待最终处理决定。 8．14药品召回的进展过程应有记录，并有最终报告，内容包括产品发放数和召回数之间的数额平衡。

8．15应经常对药品召回工作的有效性进行评价。

第九章 自 检

原则

应进行自检，以监控GMP的实施情况，评估企业是否符合GMP要求，并提出必要的整改措施。

9．1 应按预定的计划，定期检查人员、厂房、设备、文件、生产、质量控制、药品发运、投诉、药品召回及自检情况，以确认其符合质量保证的要求。

9．2应由生产企业指定的主管人员独立、细致地进行自检。此外，外部专家的独立质量审计也是一种有益的形式。

9．3所有自检情况应有记录。自检报告应包括自检过程中观察到的所有情况，以及提出整改措施的建议。此外，后续的整改措施也应有相应的记录。

欧盟GMP基本要求

标题：原料药生产质量管理规范(基本要求Ⅱ)

文 件 历 史采用IcH第四步的文件 2000年11月欧盟委员会以附录18的形式公布 2001年7月根据200l／83／EC法令和2∞1／82／EC法令，及2004／27／EC法令和2004／28／EC法令增补版，GMP检查特别工作小组，人用药品及兽药委员会对引言进行修 改，此后公开征求意见，将结构调整，以新的GMP指南第Ⅱ部分的形式公布， 替代原附录18 2005年10月 成员国在人用药品及兽药生产中的立法采用的最后期限 2005年10月30日目 录

1引言································································································································(68) 1.1 目的···························································································································(68) 1.2 范围··························································································································(68) 2质量管理························································································································(70) 2.1 原则·····················································································································(70) 2.2 质量部门的职责·································································································(70) 2.3 生产部门的职责·································································································(71) 2.4 自检·····················································································································(71) 2.5产品质量的回顾审核……………………………………………………………(71) 3人员··················································································································………··(72) 3.1 人员的资质···························································································………··(72) 3.2 人员卫生·······························································································………··(72) 3.3 咨询人员·······························································································………··(72) 4一房和设施······································································································………··(72) 4.1 设计与建造···························································································………··(72)

4.2 公用设施···························································································…………··(73) 4.3 水···························································································…………···………(73) 4.4 独立系统···························································································…………··(74) 4.5 照明···························································································…………·…·····(74) 4.6 排污和废弃物·················································································…········…····(74) 4.7 清洁和保养·················································································…········…········(74) 5工艺设备·················································································…········…···········…········(74) 5.1 设计和建造················································································…········…·········(74) 5.2 设备保养和清洁················································································…········…·(75) 5.3 校准················································································…········…·…········……(75) 5.4 十算机控制系统················································································…·············(75) 6文件和记录…………………………………………………………………………···(76) 6.1 文件系统和质量标准…………………………………………………………(76) 6.2 设备的清洁和使用记录………………………………………………………(77) 6.3 原料、中间体、原料药的标签和包装材料的记录…………………………(77) 6.4 生产工艺规程(基准生产和控制记录) ……………………………………(77) 6.5 批生产记录(批生产及控制记录) …………………………………………··(78) 6.6 实验室控制记录………………………………………………………………(78) 6.7 批生产记录的审核……………………………………………………………(78) 7物料管理……………………………………………………………………………···(78) 7.1 管理通则……………………………………………………………………····(79) 7.2 接收和待验……………………………………………………………………(79) 7.3 进厂物料的取样和检验………………………………………………………(79)

7.4 储存·····················································································································(80) 7.5 重新评估·············································································································(80) 8生产和中间控制············································································································(80) 8.1 生产操作·············································································································(81) 8.2 时限控

制·············································································································(81) 8.3 中间体的取样和控制·························································································(81) 8.4 中间体或原料药的混合·····················································································(82) 8.5 污染的控制·········································································································(82) 9原料药和中间体的包装和贴签····················································································(82)

9.1 总

则·····················································································································(82) 9.2 包装材料·············································································································(83) 9.3 标签的发放和控制·····························································································(83) 9.4 包装和贴签操作·································································································(83) 10贮存和分发／发放······································································································(84) 10.1 贮存程

序···········································································································(84)

10.2 分发程序···········································································································(84

)

11实验室控制··················································································································(84) 11.1 控制通则···········································································································(84

)

11.2 中间体和原料药的测试···················································································(85) 11.3 分析方法的验证——参见12章·····································································(85) 11.4 检验报告／化验证书·······················································································(85) 11.5 原料药的稳定性监测·······················································································(86) 11.6 有效期和复验日期···························································································(86) 11.7 留样···················································································································(86) 12验证······························································································································(87) 12.1 验证方针···········································································································(87

)

12.2 验证文件···········································································································(87

)

12.3 确认···················································································································(87) 12.4 工艺验证的方法·······························································································(87) 12.5 工艺验证计

划···································································································(88)

12.6 已验证系统的定期审核···················································································(88) 12.7 清洁验证···········································································································(88

)

12.8 分析方法的验

证·······························································································(89

)

13变更的管理··················································································································(89) 14物料的拒收和再使用··································································································(90) 14.1 拒收···················································································································(90) 14.2 返工···················································································································(90) 14.3 重新加工···········································································································(90

)

14.4 物料和溶剂的回收…………………………………………………………···(91) 14.5 退货…………………………………………………………………………···(91) 15投诉和召回…………………………………………………………………………··(91) 16受委托生产厂(包括实验室)………………………………………………………··(92) 17代理商、经纪人、贸易商、经销商、重新包装和重新贴签者…………………··(92) 17.1 适用范围……………………………………………………………………···(92) 17.2 经销原料药和中间体的可追溯性…………………………………………···(92) 17.3 质量管理……………………………………………………··……………·····(93) 17.4 原料药和中间体的重新包装、重新贴签和贮藏…………………………···(93) 17.5 稳定性……………………………………………………………………·······(93) 17.6 信息的传递………………………………………………………………·······(93) 17.7 投诉和召回的处理…………………………………………………………···(93) 17.8 退货的处理…………………………………………………………………···(93) 18用细胞繁殖／培养发酵生产的原料药的特殊指南………………………………··(94) 18.1 总则…………………………………………………………………···………(94) 18.2 胞库的维护和记录的保存…………………………………………………···(95) 18.3 胞繁殖／培养发酵…………………………………………………………···(95) 18.4 收集收获取、分离和纯化…………………………………………………···(95)

18.5 病毒的去除／灭活步骤……………………………………………………···(96) 19用于临床研究的原料药……………………………………………………………··(96) 19.1 总则…………………………………………………………………………···(96) 19.2 质量…………………………………………………………………………···(96) 19.3 设备和设施…………………………………………………………………···(97) 19.4 原料的控制…………………………………………………………………···(97) 19.5 生产…………………………………………………………………………···(97) 19.6 验证…………………………………………………………………………···(97) 19.7 变更…………………………………………………………………………···(97) 19.8 实验室控制……………………………………………………···…………····(97) 19.9 文件…………………………………………………………………………···(98) 20术语表…………………………………………………………………………·…·····(98)

1引言

本指南2000年11月以GMP指南附录的形式公布，体现欧盟对ICHQTA的认可，以及生产企业和GMP检查部门自愿执行该附录的状态。欧共体法令2001／83／EC第46条(f)及2001／82／EC第50条(f)(分别由2004／27／EC和2004／28／EC增补修订)，给药品生产企业以新的责任，即药品生产企业只能使用符合GMP要求的原料药。法令还表示，将制订原料药的GMP细则。欧盟成员国一致认为，原先的附录18的文本已构成了详细指南的基础，因此可作为GMP指南的第1I部分。 1．1目的

本文件旨在向读者提供具有适当质量保证系统的活性药用成分(以下简称原料药)GMP指南，以保证原料药达到预期的质量特性与纯度要求。

本指南中所指的“产品生产”包括物料的接收、加工、包装、再包装、贴签、再贴签、质量控制、放行、原料药的储存和分发及相关控制的一系列活动。本指南用“应当”一词来表示期待遵循的各种建议，除非它们不适用，且在GMP的其他相关的附录中有

修订的建议，或可采用其他的方法及手段，只要有证据表明这些方法和手段至少达到了同样的质量保证水平。

本指南在总体上没有涵盖生产人员的安全和环保方面的内容，它们是生产企业的责任，应按国家有关法律、法规管理。

本指南无意规定注册及药典修订的要求，也不左右药品管理部门在审批原料药注册／生产许可证申请过程中，行使决定注册文件具体要求的职权。注册文件中的所有承诺均必须做到。

1．2范围

本指南适用于人用药品及兽药所用原料药生产过程中无菌前的各种生产操作。它不包括无菌原料药的灭菌和无菌制造的工艺过程，这些操作应遵循欧共体法令2003／94／EC所规定的原则及指南，包括附录1在内的GMP指南对这些原则及指导方针作了解释。 兽用的外部杀虫药的生产中，为保证产品达到适当的质量要求，可采用其他标准，而不采用本指南。

由于欧共体法令2002／98／EC及技术要求已明确了采血及血液的检验的详细的技术要求，本指南不包括全血和血浆的生产，但适用于以血液及血浆为原料的原料药生产。此外，本指南也不适用于散装(大包装)的药品。本指南适用于GMP附录所述的所有其他易减损／降解性原料药的生产，尤其是附录2至附录7，这些指南也涉及活性原料药的生产。这些附录将因此进行回顾性审核，但在完成审核前的时间内，药品生产企业可以继续，采用GMP基本要求第1部分、相关产品的附录，或已经采用的第Ⅱ部分。 指南第19节只适用于用临床试验用药的原料药的生产，请注意，这一节尽管是建议，但尚不是欧共体的法规要求。

“活性起始物料(原料药)”系指原料、中间体或用来生产某一原料药的某一活性原料(活性原料的关键结构将进入原料药中)。原料药的起始物料可以是市售的、按合同或商业协议从一个或数个供货商处购得的，也可以是企业自行生产的。一般说来，原料药的起始物料具有确定的化学性质和结构。

生产企业应当有文件说明原料药生产的起点并阐明确定起点的理由。对于合成工艺而言，它即是“原料药的起始物料”开始加工的那一点。对其他工艺如发酵、提取、纯化等，原料药加工的起点，应根据具体情况具体分析的原则确定。表3—2—1给出了原料药的进入工艺过程的起点。从这一步开始的中间体和／或原料药生产的各步操作，应当符合本GMP，指南的相关要求。它包括对原料药质量有影响的关键工艺步骤进行验证。但是，应当注意一个事实，某企业选择某一步骤进行验证，并不一定意味着将该步定为关键步骤。本指南通常适用于表3-2-l中的加粗字体的步骤，然而表中所列操作可能尚不完善。原料药生产中的GMP要求应随着工艺步骤的后移，从原料药生产的前几步到摄后几步，精制和包装，越来越严格。制粒、包衣或粉碎(如打粉、微粉化)等原料药的物理加工，均应遵循本指南。本G加，指南不适用于原料药生产起点以前的各步操作。 本指南中其他部分中API(活性组分)这一词多次重复使用，它和Active Substance(活性物)应是可以互换的。第Ⅱ部分的第20节中的术语只适用于第Ⅱ部分。同一术语已在GMP指南的第一部分中已经收录，它们只适用于第1部分的上下文内容。 表3—2一l原料药生产中本指南适用工序示例说明表

表3—2一l原料药生产中本指南适用工序示例说明表

生产类型本指南适用的生产中工艺步骤(黑体字)原料药起始物料的加工原料药起始物辩的 化学品的生产 中间体的生产 生产分离和精制 物理加工和包装王摩脏器、体液或组 从动物源得到的原料药切割、混合和／或初步加工原辩药起始物料的分离和精制 物理加工和包装织的收集从植物源得取的原料药 加工王序 加工原料药起始物料的植物的收集 切割和初步提取 工痔 植物的收集 切割的初步提取 分离和精制 物理加芏和包装草药提取用作原料药进一步摄取 物理加工和包装由粉碎的或粉状草药组植物的收集和／或切割／粉碎 成的原料药物理加工和包装培养和收获生物技术发酵／细胞培主细胞库和工作细王柞细胞摩的维护养纲胞l培养和／或发酵分离和精制 物理加工和包装胞库的建立“经典”发酵生产原料细胞库的建立 药细胞库的维护 缨胞引入发酵 分离和精制 物理加工

2质量管理

2．1原则

2．10原料药生产的全体人员都应当对质量负责。

2．11每个生产企业都应当以文件的形式建立有效的质量管理体系并予实施。质量体系要求全体管理人员和操作人员积极参与。

2．12质量管理体系应当包括组织机构、各种规程、工艺和资源，以及确保原料药符合预期质量与纯度要求所需的一系列活动。所有与质量相关的活动都应当有详细规定，并有相应的文件和记录。

2．13应当设立一个独立于生产部门的质量部门，该部门同时履行质量保证(OA)和质量控制(QC)的职责。质量部门的形式应根据组织机构的规模来定，可以是独立的QA和QC，也可以是一个人或一个小组。

2．14应当指定决定中间体和原料药放行的药品放行责任人员。 2．15任何有关质量的活动均应即时记录。

2．16任何偏离设定规程的情况都应当以文件形式记录并做出解释。应对关键性偏差进行调查，调查及结论应有相应记录。

2．17除建立了适当的系统，可允许有条件使用外(例如lO．20所述待检情况下的使用，原料或中间体在待评价时的使用)，在质量部门完成评价前，任何物料都不得放行或投入使用。

2．18应当建立各种有关的制度和程序，以便确保公司管理层及时得到有关药品管理部门的检查，严重的GMP缺陷，产品缺陷及其相关活动(如质量投拆，召回，药品管理部门的监管措施等)的信息。

2．2质量部门的职责

2．20质量部门应当参与和质量相关的一切活动。

2．2l质量部门应当审核并批准所有与质量相关的文件。

2．22独立的质量部门的主要职责不得委派给他人。应以文件形式详细阐明质量部门的职责，质量部门的职责通常包括(但不一定局限于)以下各项：

(1)所有原料药的放行和否决。非本企业使用的中间体的放行和否决； (2)建立原材料、中间体、包装材料和标签的放行或拒收系统；

(3)在决定原料药放行前，审核已完成关键步骤的批生产记录和实验室控制记录； (4)确保各种重大偏差已进行调查并已解决； (5)批准所有的质量标准和工艺规程；

(6)批准所有与原料药或中间体质量相关的各种规程；

(7)确保进行内部审计(自检)；

(8)批准中间体和原料药的委托生产单位；

(9)批准对中间体或原料药质量可能造成影响的各种变更； (10)审核并批准验证方案和报告；

(11)确保对质量相关的投诉进行调查并予适当处理；

(12)确保确立有效的体系，用于关键设备的维护、保养和校准； (13)确保物料都经过适当的检测并有测试报告；

(14)确保有稳定性数据支持中间体或原料药的复验期或有效期及储存条件； (15)对产品质量情况进行回顾及审核(详见2．5条)。 2．3生产部门的职责

应以文件形式阐明生产部门的职责，生产部门的职责通常包括(但不一定局限于)以下各项：

(1)按书面程序起草、审核、批准和分发中间体或原料药的各种生产规程； (2)按照已批准的生产规程生产原料药／中间体；

(3)审核所有的批生产记录，确保记录完整并已签名；

(4)确保所有生产偏差均都已报告、评价，关键的偏差已作调查并有结论和记录； (5)确保生产设施已清洁并在必要时消毒； (6)确保进行必要的校准并有校准记录；

(7)确保厂房和设备的维护保养并有相应记录； (8)确保验证方案、验证报告的审核和批准； (9)对产品、工艺或设备的变更做出评估；

(10)确保新的(或经改造的)生产设施和设备通过确认。

2．4自检

2．40应当按照批准的计划定期进行自检，以确认符合原料药的GMP要求。

2．4l 自检结果及整改措施应当形成文件，并报公司管理层。讨论决定了的整改措施应当及时、有效地完成。

2．5产品质量的回顾审核

2．50应定期对原料药的质量进行回顾审核，以确认工艺的一致性。此种审核通常每年需进行一次，并有记录，内容至少包括：

(1)关键工艺控制和原料药关键测试结果的汇总及分析；

(2)所有检验结果不符合质量标准产品批的汇总及分析； (3)所有关键偏差／不符合项及其调查的汇总及分析； (4)任何工艺或分析方法变更情况的汇总及分析； (5)稳定性考察结果的汇总及分析；

(6)所有与质量有关的退货、投诉和召回的汇总及分析； (7)整改措施充分与否的汇总及分析。

2．51应当对质量回顾性审核结果进行评估，以做出是否需要采取纠偏措施或需进行再验证的结论。应有文件和记录阐明此类纠偏措施的理由。讨论决定了的整改措施应当及时、有效地完成。

3人员

3．1人员的资质

3．10应当配备足够数量的受过适当教育、培训并具有一定生产经验的人员从事原料药和中间体的生产和管理。

3．11从事原料药和中间体生产的所有人员的职责，应有详细的书面规定。

3．12人员的定期培训应由适当资质的人员承担，内容至少应包括员工所从事工作的岗位操作和相关的GMP。应有培训记录并予存档。应定期对培训情况进行评估。

3．2人员卫生

3．20人员应养成良好的卫生和健康习惯。

3．21人员应穿着适合其生产操作的清洁工作服并在必要时更换。必要时，头、脸、手和臂还应使用其他保护性用品，以免原料药和中间体受到污染。

3．22人员应当避免直接接触中间体或原料药。

3．23吸烟、吃东西、喝饮料、咀嚼口香糖及存放食品仅限于与生产区隔开的指定区域。

3．24患传染性疾病或体表有开放性创伤的人员不应从事危及原料药质量的生产活动。在任何时候，任何经临床检验或经观察患有危及原料药质量的疾病或创伤的人员均应调离生产操作，除非健康状况已恢复，或者有资质的医务人员确认该员工并不危及原料药的安全和质量。

3．3咨询人员

3．30中间体或原料药生产和控制的咨询人员，应具备适当的学历、受过培训并有相应的生产经验，能胜任所承担的工作。

3．31咨询人员的姓名、地址、资质和提供服务的类型都应记录在案。

4厂房和设施

4．1设计与建造

4．10用于中间体和原料药生产的厂房和设施的选址、设计和建造应便于清洁，维护并适用于一定类型和阶段的生产操作。设施的递计应考虑到最大限度地控制可能的微生物尊器!当中间体或原料药有微生物控制标准时，还应考虑到减少设施的暴露，以防止微生物污染。

4．1l厂房和设施应有足够空间，以便有序地放置设备和物料，防止混淆和污染。 4．12设备本身能有效保护物料时(如密闭系统或独立系统)，可安装在室外。 4．13进厂房和设施的物流和人流的设计，应考虑到防止混淆和污染的要求。 4．14以下活动应有专用区域或其他控制系统：

(1)来料的接收、鉴别、取样和待检，等待放行或拒收； (2)中间体和原料药放行或拒收前的待验； (3)中间体或原料药的取样；

(4)不合格物料处理(如退货，返工或销毁)前的暂存； (5)已放行物料的贮存； (6)生产操作；

(7)包装及贴标签操作； (8)实验室操作。

4．15应当为员工提供足够的清洁及盥洗设施。这些塑洗设施应当装有冷热水(必要时)、肥皂或清洁剂，烘手机和一次性毛巾。盥洗室应与生产区隔离，但应方便去生产区。壶当根据情况提拱足够的淋浴和／或更衣设施。

4．16实验室区域／操作通常应当与生产区隔离。有些实验室区域，特别是用于中间体控制的，可设在生产区内，只要生产工艺操作对实验室测定的准确性没有不良影响，与此同时，实验室及其操作对生产过程，或中间体，或原料药也没有不良影响。

4．2公用设施

4．20所有对产品质量可能有影响的公用系统(如蒸汽、气体、压缩空气、HVAC)都应确认并有适当监控。在超出限度时，应采取纠正措施。应有这些公用设施的图纸。

4．21应当根据斋萋，配置足够的通风、空气过滤和排风系统。这些系统的设计和建造应有利于降低污染和交叉污染的风险。应视生产步骤的要求，设气压、微生物、灰尘、湿度和温度的控制设备。应特别注意原料药暴露的环境。

4．22如果空气以回风形式再回到生产区域，应采取适当的措施控制污染和交叉污染的风险。

4．23固定安装的管道应有适当的标识。标识的方式有多种，如将每根管道分别标识，用记录及文件标识，用计算机控制系统或其他可选用的方法等。为避免中间体或原料药污染及交叉污染的风险，管道安装的位置应当合理。

4．24下水道应有足够大小并设有空气阻断器或其的它适当装置，以防止倒吸。

4．3水

4．30应能证明，原料药生产中使用的水适合于其预定的用途。

4．31除非有其他理由，工艺用水至少应符合世界卫生组织(WHO)指南有关饮用水的标准。

4．32如果饮用水尚不足以保证原料药的质量而要求更高的化学和／或微生物水质指标，应制定合适的理化特性、微生物总数、控制菌和／或内毒素的质量标准。

4．33当制水工艺由生产企业承担时，为达到规定的质量，水处理工艺应予验证，并用适当的限度标准加以监测。

4．34当非无菌原料药生产厂打算或者声称该工艺用水适用于生产无菌药品时，则最终分离和精制阶段的用水应作微生物总数、控制菌和内毒素的监测和控制。

4．4独立系统

4．40高致敏性物质，如壹霉素或头孢菌素类的生产应在专用笪生产区进短。～焦用，甩的设施、净化空讽系统和／或工艺设备。

4．41易感染、高药理活性或毒性物料的生产，也应在专用的生产区进行，除非经过验证，确立了灭活和／或清洁规程并始终实施这些规程。

4．42应采取有效措施，防止人员和物料在各专用区之间的流动造成交叉污染。 4．43剧毒的非药用物质，如除草剂、杀虫剂的任何生产活动(包括称重、粉碎或包装)都不应使用生产原料药所使用的厂房和设备。这类剧毒非药用物质的处理和储存都应当与原料药分开。

4．5照明

4．50所有区域都应有充足的照明，以便于清洁、维修保养或其他操作。

4．6排污和废弃物

4．60厂房建筑及其周围排放的污水、垃圾和其他废物(如生产中的固态、液态或气态的副产物)应当以安全、及时、卫生的方式加以处理，废物的容器和／或管道应有明显标志。

4．7清洁和保养

4．70生产中间体和原料药的厂房应适当保养、维修并保持清洁。

4．71应建立各种书面规程，明确卫生的职责并详细阐述厂房和设备清洁的计划、所采用的方法、设备和材料。

4．72必要时，为防止对设备、原料、包装材料／标签、中间体和原料药造成污染，还应制订适当的灭鼠药、杀虫剂、杀真菌剂、烟熏剂和清洁／消毒剂的使用规程。

5工艺设备

5．1设计和建造

5．10中间体和原料药生产中使用的设备应当设计合理并有足够的大小，其安装或放置的位置应方便使用、清洁、消毒(必要时)和保养。

5．11设备的建造应保证接触原料、中间体或原料药的设备表面不改变原料、中间体或原料药质量并导致超出法定或其他已定质量标准的结果。

5．12生产设备只应在规定的操作范围内运行。 5．13中间体或原料药生产过程中使用的主要设备(如反应釜、贮存容器)和固定安装的工艺管道，应有适当的标志。

5．14设备运行所需的任何物质，如润滑剂、加热液或冷却剂，不应与中间体或原料药接触，以免影响质量，导致超标结果(法定或其他已定的质量标准)。应对任何偏离这一要求的做法做出评估，以确保它们对各种物料的适用性无不良影响。可能时，应当使用食用级的润滑剂和油类。

5．15应尽量使用可关闭的设备或密封设备。若使用敞口设备或须将设备打开，应采取适当的预防措施，降低污染的风险。

5．16应当保存一套与实际设备和系统(如测试设备和公用系统)相符的竣工图纸

5．2设备保养和清洁

5．20应制订设备预防性维修保养计划和规程(包括分工与职责)。

5．21应制订设备清洁及清洁后可用于中间体和原料药生产的规程。清洁规程应当足够详细，以使操作人员对设备的清洁达到有效并具有重现性的要求。规程的内容应包括：

设备清洁的分工及职责；

清洁计划(周期)，必要时包括消毒计划；

对清洁方法和材料的详细描述，包括设备清洁用清洁剂的稀释方法； 必要时，对设备拆卸和重新装配的方法，以确保清洁效果； 去除或抹掉上一批标识的具体方法；

保护已清洁的设备在再次使用前免遭污染的方法；

如果可行，在使用前对设备的清洁情况进行检查的方法； 必要时，确定生产结束至设备清洁允许的最长时间间隔。

5．22设备和用具应当清洁，必要时进行消毒或灭菌，妥善存放，以防止污染或残留物质影响中间体或原料药的质量，导致超标结果(法定或其他已定的质量指标)。

5．23若设备用于同一中间体或原料药的连续生产，或连续批号的阶段性生产，应定期对设备进行清洁，以防止污染物(如降解产物)的积累，或降解产物和微生物的污染。

5．24为防止交叉污染，共用设备用于不同物料时，应进行清洁。

5．25对残留物的标准、清洁规程和清洁剂的选择，应有明确规定并说明理由。 5．26应采用适当的方法标明设备的内容物及其清洁状况。

5．3校准

5．30应按照书面规程并在规定的周期内，对用于保证中间体或原料药质量的控制、称量、测量、监控和测试设备进行校准。

5．3l必要时，应当用可溯源到已鉴定标准的各种标准器对设备进行校准。

5．32校准记录应予保存。

5．33关键设备当前的校准状态应当清楚并有档可查。 5．34不符合校准标准的仪器均不得使用。

5．35关键仪器存在校准偏差时，应进行调查，以确定这些偏差对自上次有效的校准后，用该设备生产的中间体或原料药的质量是否受到影响。

5．4计算机控制系统

5．40与GMP相关的计算机系统应当验证。应根据计算机系统应用的范围、复杂性和重要性，来决定验证的内容和深度。

5．41安装确认和运行确认应能证明计算机硬件和软件能完成预期的指令。

5．42经确认的商用软件不需要进行同一水平的验证试验。如果系统在安装时没有进行验证，要是有足够的文件记录时，可进行回顾性验证。

5．43应对计算机系统进行有效的控制，防止未授权人员存取或改动数据。应当有防止数据丢失(如系统关闭时，数据没保存)的控制措施。任何数据的更改、上一次输入、谁作的更改和什么时候更改都应当有记录。

5．44应当有计算机系统操作和维护的书面规程。

5．45手工输入关键性数据时，对输入的准确性须另行复核。这可由第二位操作人员或系统完成。

5．46对与计算机系统相关并可能影响中间体或原料药质量、影响记录或和测试结果可靠性的偶发事件，应当记录并进行调查。

5．47对计算机系统所作的变更应当按照变更管理的规程进行。这类变更应经正式批准、有文件记录并进行测试。应保存所有变更的记录，包括对系统的硬件、软件和任何其他重要部件的修改和升级。这些记录应能证明系统处在已验证过的受控状态。 5．48如果系统的故障或失效会导致记录的永久丢失，则应设有备份系统。所有计算机系统都应当有数据保护措施。

5．49除计算机系统之外，数据可以用第二种方式记录。

6文件和记录

6．1文件系统和质量标准

6．10与中间体或原料药生产有关的所有文件都应当按照书面规程起草、审核、批准和分发。这些文件可以是纸张或电子形式。

6．11所有文件的发放、修订、替换和收回应有完整的记录。

6．12应当制订一个文件归档规程，以保存所有有关文件如开发试验报告、放大试验报告、技术移交报告、工艺验证报告、培训记录、生产记录、控制记录和分发记录。应当规定这些文件的保存期。

6．13所有生产、控制、销售记录都应保留至该批有效期后至少一年。对于有复验期的原料药，所有记录应当保留至该批全部发放后至少三年。

6．14记录应当在操作后即时完成，将内容填人预留的空位并由记录人签名。填写的内容应能永久保留。修改记录时应注明日期、签名并保持原来的记录易于辨认。

6．15在保存期内，记录的原件或副本应保留在相关活动发生的地方，以方便查阅。也可采用电子或其他方式，在另一地点迅速查阅记录。

6．16质量规格、指南、规程和记录保存方式可以是原件，或者真实的副本如影印本、缩微胶卷、缩微平片，或其他原始记录的准确复制件。在使用压缩技术如缩微胶卷或电子记录时，应有获得相应纸张副本的设备和方法。

6．17应当以文件的形式制订原料、中间体(必要时)、原料药、标签及包装材料的质量标准／规格。此外，中间体或原料药生产中使用的工艺助剂、垫圈或其他物料，当它们对质量有重要影响时，也应制订相应的标准／规格。应以文件形式制定中间控制标准。

6．18如果文件采用电子签名，它们应当手续完备、安全可靠。

6．2

设备的清洁和使用记录

6．20主要设备的使用、清洁、消毒和／或灭菌、保养记录应当记录日期、时间(如有必要的话)、产品、设备中加工的每批的批号，以及进行清洁和保养的人员。

6．21如果一种中间体或原料药的生产使用专用设备，而且该中间体或原料药的批号有可追踪的顺序，这类设备就不需要单独的设备记录。专用设备的清洁、保养及使用记录可以作为批记录的组成部分，也可单独保存。

6．3原料、中间体、原料药的标签和包装材料的记录

6．30以下记录应予保存：

厂名称，每批原料、中间体或原料药标签和包装材料的标识(可以是代码)、每次到货数量、供货商名称、供货商的控制号，或其他识别号码(如有的话)、接收号、接收日期；

所作的任何测试或检查的结果，以及由此得出的结论； 具有可追溯性的物料使用记录；

检查和审核原料药的标签和包装材料符合设定标准的记录文件； 拒收原料、中间体或原料药的标签和包装材的最终决定。

6．31基准标签(批准的)应当保留，用来与发放的标签作比较。 6．4生产工艺规程(基准生产和控制记录)

6．40为确保批与批的一致性，每一中间体和原料药的生产工艺规程应当由一人起草、注明日期、签名，并由质量部门的另一人独立进行检查、注明日期和签名。 6．41生产工艺规程应包括：

要生产的中间体或原料药的名称，如有可能，写明文件编号； 标有名称和代码的原料和中间体完整清单；

准确说明所作的每种原料或中间体的投料量或投料比，包括计量单位。如果投料量不是固定的，应注明每批批量或产率的计算方法。此外，还应包括数量合理的变动范围； 生产地点及使用的主要设备； 生产操作的详细说明，包括： —操作次序；

—工艺参数的范围；

—取样指南，中间控制及其标准；

—某些情况下，要说明完成某一工序和／或整个工艺过程的时限 —按工艺步骤或时间计算的预期产率范围；

—必要时，需遵循的预防措施，注意事项或它们的交叉索引；

—为保证中间体或原料药适用性而制订的贮存要求，包括标签、包装材料的特殊贮存条件及期限。

6．5批生产记录(批生产及控制记录)

6．50每种中间体和原料药均应编写批生产记录，内容应包括与批生产和控制有关的完整资料。批记录发放之前，应检查版本是否正确，是否与相应的生产工艺规程完全一致。如果批记录是按另一基准文件的独立部分制定的，则该文件应包括现行生产工艺规程的编号。

6．5l在发放时，批记录应有惟一(不会重复出现)的批号或识别号、有日期和签名。在连续生产时，可以将产品代码、日期和时间结合起来作为惟一的识别符号，直到确定最终批号。

6．52批生产记录(批生产记录和控制记录)中每一重要步骤完成的记录文件应包括： 日期和时间(必要时)：

(1)主要设备(如反应釜、干燥器、磨粉机等)的标识；

(2)每一批的标识，包括生产中用的原料、中间体或任何返工物料的重量、单位和批号；

(3)关键工艺参数的实际结果； (4)任何已完成的取样操作；

(5)操作人员的签名，直接指导或关键步骤复核人员的签名； (6)中间控制和实验室的测试结果； (7)一定操作步骤或时间的实际收率；

(8)中间体或原料的包装的贴签操作的详细说明； (9)原料药或中间体标签的样张(如系商业销售品)；

(10)偏差及评估说明、所作的调查(必要时)，或索引号(如调查报告分开存放时)； (11)放行测试(最终测试)结果。

6．53应当建立并遵循书面规程，对中间体或原料药不符合质量标准的重要偏差(或失败)进行调查。当其他批号与该偏差(或失败)相关时，还应将调查延伸到那些与此相关的批号。

6．6实验室控制记录

6．60实验室控制记录系指确保符合规定的质量要求和标准所完成试验的完整数据，它包括各种检查和含量测定。实验室控制记录的内容包括：

(1)所收到检测样品的描述，包括物料名称或来源、批号或其他编号、取样日期、收样的数量和收样日期(必要时)；

(2)所用每一检测方法的说明或编号； (3)测试方法规定的样品量(重量或单位)；

(4)参照标准、试剂和标准溶液的配制及标定的数据或索引号；

(5)除标有所测试具体物料和批号的实验室仪器的图谱、图表和光谱图以外，还应有从每次测试获得的所有原始数据的完整记录；

(6)与测试相关的所有计算，包括测量单位、换算系数以及等值因素； (7)检测结果说明，及如何与规定标准作比较的说明； (8)每项测试的操作人员的签名，以及测试的日期； (9)复核人员的签名及日期(表示原始记录已经过复核，数据准确、完整并符合设定标准)。

6．6l应完整保存以下记录： (1)已制订分析方法的任何修改；

(2)实验室仪器、设备、仪表和记录装置的周期限性校准； (3)原料药所有的稳定性测试数据； (4)超标(OOS)的调查。

6．7批生产记录的审核

6．70应当制定并遵循批生产记录(包括包装和贴签)和实验室控制记录审核和批准的书面规程。以便在做出放行或发放的决定前，确定中间体或原料药是否符合质量标准。

6．7l在一批原料药放行或分发之前，关键工序的批生产记录和实验室控制记录应当由质量部门审核和批准。非关键性工序的生产和实验室控制记录可按照经质量部门批准的程序，由有资格的生产人员或其他部门审核。

6．72在决定批放行前，所有偏差、调查和超标报告都应作为批记录的一部分进行审核。

6．73质量部门可将发放中间体的职责和权力委派给生产部门，发往外单位的中间体除外。

7物料管理

7．1管理通则

7．10应当有书面程序阐明物料的接收、标识、待验、贮存、搬运、取样、测试和批准或拒收。

7．1l原料药和／或中间体生产厂应当有对关键原料供货商的评估系统。 7．12应从质量部门批准的一个或多个供货商按标准采购物料。

7．13如关键物料的供货商不是该物料的生产厂，原料药或中间体的生产企业应知道该物料生产厂的名称和地址。

7．14关键原料的供货商的变更应按第13节“变更控制”来处理。 7．2接收和待验

7．20物料接收时需进行验收，用目检的方法检查每个或每组包装容器的标签是否正确(包括品名，如供货商所用名称与内部使用的名称不一致，应检查其相互关系)、容器是否损坏、密封是否受损、是否有损坏或污染的证据。物料在取样、检查或检验并放行前，应存放在待检区。

7．2l进厂原物料与现有的库存(如储仓中的溶剂或货物)混放前，应有正确标识、经检验测试(必要时)并予放行。应有规程防止把物料错放到现有的库存中。

7．22对于非专用槽车运送的大宗物料，为避免来自槽车所致的交叉污染，可采用以下一种或数种方法：清洁证书；对微量残留物进行测试；对供货商进行审计。 7．23大的贮存容器及其随附的配件、进料及出料管都应当有适当的标识。

7．24应将每个或每组物料容器(几批)的物料人为指定为批(划分批号)，并标上专一性代号、批号或接收号、此号码应用于记录每批的处置情况。应有一个识别每批物料所处状态的系统。

7．3进厂物料的取样和检验

7．30除下段中的物料外，每批物料至少要作一个鉴别试验。如原料生产厂有供货商审计系统时，供货商的分析报告可以用来替代其他项目的测试。

7．31批准供货商应有一评估资料，该资料有足够的证据(如过去的质量记录)，证明该供货商能始终如一地提供符合质量标准的物料。至少应对三批物料作全检后，方可减少全检的次数。然而，至少应做到定期进行一次全检，并与供货商的分析报告进行比较。分析报告的可靠性应定期进行检查。

7．32当取得供货商的分析报告，证明符合规定的质量标准时，工艺助剂、有害或剧毒的原料、其他特殊物料、或转到本公司另一部门的物料可以不作测试。对容器、标签和批号记录进行外观检查，以确认这些原料。对这些物料不作现场测试时，应说明理由并有正式记录。

7．33样品应当代表被取样的那批物料。取样方法应规定：取样的容器数、取样部位、每个容器的取样量。取样容器数和取样量应根据取样计划而定。取样计划的制定要综合考虑物料的重要性、可变性、供货商过去的质量情况，以及分析需用量。

7．34应当在规定的地点，按规定的方法取样，以避免取样的物料被污染，或污染其他物料。

7．35被取样的容器应当小心开启，取样后重新密封。应在这些容器上作“已取样”的标记。

7．4储存

7．40物料的搬运和贮存应当防止降解、污染和交叉污染。

7．4l纤维板筒、袋装或箱装物料应离地贮存。应根据情况留出适当空间，方便清洁和检查。 7．42应保证贮存期内物料的贮存条件不影响物料的质量。物料的管理通常应遵循“先进先出”(老的库存先用掉)的原则。

7．43要是识别标签保持清晰，容器在开启和使用前能适当清洁，某些装在适当容器中的物料可在室外存放。

7．44不合格物料应有不合格标识，并用待检系统控制，以防止未经许可而用于生产。

7．5重新评估

7．50必要时(如当长期存放或暴露于热或潮湿的环境贮存)，应根据情况对物料重新进行评估，以便确定其适用性。

8生产和中间控制

8．1生产操作

8．10用于生产中间体和原料药的原料应当在适宜的条件下称重或量取，以便不影响其适用性。称重和测量装置应达到规定的精度。

8．11如将某物料分装，供以后生产使用，应使用适当的分装容器。分装容器应作好标识并有以下信息：物料的名称和／或代号；接收号或控制号；新容器中物料的重量或数量；必要时，表明复检或评价日期。

8．12关键的称重、测量或分装操作应当有人复核或有类似的控制手段。使用前，生产人员应当检查该物料确是中间体或原料药批记录中规定的物料。 8．13其他关键活动应有复核或有类似的控制手段。

8．14应将生产不同步骤的实际收率与预计收率进行比较。预计收率的范围应根据以前的实验室、中试或生产的数据来确定。应对关键工艺步骤收率的各种偏差进行调查，以确定它们对相关批质量的影响或潜在影响。

8．15任何偏差都应记录并作解释。任何重要的偏差应进行调查。

8．16应采用直接标记、记录法、计算机控制系统或其他替代的方法标明主要设备的运行状态。

8．17需返工或重新加工的物料应加以控制，防止未经批准投入使用。 8．2时限控制

8．20应遵循工艺规程(见6．41)中有关时限控制的规定，以保证中间体和原料药的质量。发生偏差时，应作记录并进行评价。时限控制并不适用于生产有一目标值(例如DH调节、氢化、干燥至预设标准)的情况，因为在此情况下，反应的终点或加工步骤的完成是由取样和检验来确定的。

8．21有待进一步加工的中间体应在适宜的条件下存放，以确保其适用性。 8．3中间体的取样和控制

8．30生产工艺步骤的运行状况，将影响中间体及原料药质量特性，应制订书面规程。对生产工艺过程进行监控。应根据开发阶段获得的资料或以往的生产数据来确定中间控制的程序及控制标准。

8．31综合考虑所生产中间体和原料药的特性、反应类型、该工序对产品质量影响的大小等因素来确定控制标准、检测类型和范围。前期生产的中间体控制标准可以松一些，越接近成品，中间控制的标准越严(如分离，纯化)。

8．32应有书面规程阐明关键中间控制(和关键工艺监控)，包括控制点、控制方法。此规程应经质量部门批准。

8．33中间控制可由生产部门有资质的人员来承担，对工艺的调整也可不必经质量部门事先批准，只要调整的范围是在质量部门预先规定的限度以内。所有的测试及结果均应记录在案并归人批记录。

8 34应制定书面规程，详细阐述中间物料、中间体和原料药的取样方法。应根据科学合理的取样实践来制订取样计划和取样规程。

8．35应按规程进行中间取样，防止污染所取的样品、污染其他中间体或原料药。应制订各种规程，保证取样后样品的完整性

8．36中间控制的目的是工艺监控和工艺调整，因此，中间控制结果超标通常不需要进行调查。

8．4中间体或原料药的混合

8．40本指南中，混合系指将同一质量标准的物料合并以得到一个均一的中间体或原料药的工艺过程。将来自各批(例如，同一结晶批号由几次离心机收集的料)的中间混合，或将几个批号来的料合并在一起作进一步加工可作为生产工艺的组成部分论处，而不作混合。 8．41不得为凑合标准而将超标(不符合质量要求)的批号与其他批号相混合。拟混合每一个批均应按规定的工艺生产、单独检验并符合相应质量标准，此后方可混合处理。 8．42可认可的混合操作包括(不限于此)：将小批混合，增大批次量；将多批同一中间体或原料药的尾料(如分开而量少的物料)混合成为一个批号。

8．43混合过程应加以控制并有完整记录，混合后的批号必要时应进行测试，确认符合质量标准。

8．44混合的批记录应能追溯到混合前的每个单独批号。

8．45如果原料药的物理性质至关重要(例如，用于固体口服制剂或悬剂的原料药)，混合工艺应予验证，以证明批混合后的均匀性。验证还应包括对关键特性(如粒径分布，松密度和堆密度)的测试，因混合可能对这些特性产生影响。

8．46如混合可能对稳定性产生不良影响，则应对最终混合批进行稳定性试验。 8．47混合批号的有效期或复验日期应当以混和中生产日期最早的尾料或批号为基准。

8．5污染的控制

8．50在充分控制的条件下，同一中间体或原料药的残留可以带人后续的数个批号，例如黏附在微粉机壁上的残留物、离心出料后残留在离心机筒体内的潮湿结晶、将物料转至下一步工序时无法从反应器中彻底放尽的物料。此类带人不得引入降解物或微生物的污染，不得给原料药的杂质状况带来不良影响。

8．5l生产操作应当防止中间体或原料药被其他物料污染。 8．52原料药精制后的操作，应采取措施，防止污染。 9

原料药和中间体的包装和贴签

9．1总则

9．10应当有书面规程详细阐述包装和贴签用物料的接收、鉴别、待检、取样、检查 和／或测试、放行和处理。

9．11包装和贴签用物料应当符合规定的质量标准。不合格品要拒收，以防止在生产操作中误用。

9．12每次发运来的标签和包装材料应有接收、检查或测试、以及合格还是拒收的记录。

9．2包装材料

9．20容器应能保护中间体和原料药，使其在运输和规定的贮存条件下不变质，不受污染。

9．21容器应清洁，如中间体或原料药有特性要求时，还应消毒，以确保其适用性。容器应无反应活性、加和性或吸附性，以免影响中间体或原料药的质量，使其超出质量标准的限度。

9．22重复使用的容器，应当按照规定程序进行清洁，并将容器上原有的标签除去或涂毁。

9．3标签的发放和控制

9．30只有获准人员才能进入标签贮存区。

9．3l应建立标签数额平衡的规程，对发出的、使用的和退回的标签数量进行差额计算，对已贴签的容器数和发出的标签数之间的差额做出评估。差额异常时，应作调查，调查结果应当由质量保证部批准。

9．32所有剩余的印有批号或与批相关内容的标签都应销毁。退库标签应有适当标识，其保留和贮存方式应能防止混淆和差错的发生。 9．33废弃的和过期的标签应予销毁。

9．34应对包装操作中使用的标签打印设备进行监控，以确保所有打印内容与批生产记录中的内容相一致。 9．35应仔细检查供某批使用的已打印标签的标识，此标识必须与主(基准)生产记录的规定相一致。检查结果应记录在批生产记录中。

9．36批生产记录中应保留已打印标签有代表性的样张。 9．4包装和贴签操作

9．40应制订书面规程，确保包装材料和标签的正确使用。

9．4l贴签操作应防止混淆。不同中间体或原料药的包装与贴签操作区应设实体或空间的隔离。

9．42中间体或原料药容器的标签上应注明名称、识别代码和批号。如中间体或原料药对储存条件有特殊要求，还应注明储存条件。

9．43如果中间体或原料药因外运，不能按本企业物料管理系统控制，标签上还应包括生产厂的名称、地址、装量、特定的运输条件和其他特殊的法定要求。有失效期限的中间体或原料药，其标签和分析报告单上应当注明失效期。对于有复检期的中间体或原料药，标签和／或分析报告单上应注明复检期。

9．44包装和贴标设施应当在使用前进行检查，以确保不是该批包装需要的所有物料均被取走。应在批生产记录、设备日志或其他形式的记录中记录清场检查的结果。 9．45应当检查已包装和贴签的中间体和原料药，以确保该批容器和包装的标签正确无误。该检查应作为包装操作的一部分。检查结果应当记录在批生产或控制记录中。 9．46需外运的中间体或原料药的容器应采用特殊的密封形式，以至一旦密封破损或遗失，将会引起收货者的注意“包装内的物品可能有误”。

10贮存和分发／发放

10．1贮存程序

10．10应有合适的贮存设施，能在适当条件下贮存所有物料(必要时温控和湿控)。对保持物料特性至关重要的贮存条件，应予记录。

10．11除非另有系统可以防止待验的、不合格的、退回或召回的物料的误用，或未经许可擅自使用。应为以上物料设单独的临时存放区，直至做出将来如何使用的各种决定。 10．2分发程序 10．加原料药和中间体经质量部门放行后才能分发给第三方。经质量部门同意并有适当的管理及文件记录，可允许待检的原料药和中间体在公司范围内由一个部门转运至另一部门。

10．21原料药和中间体的运输方式不得对质量造成负面影响。 10．22原料药或中间体的特殊运输或贮存条件应当在标签上注明。

10．23生产企业应当确保运输原料药或中间体的合同接受方(承包人)了解并遵循所规定的贮运条件。

lO．24应建立一个系统，以快速查明每批中间体和／或原料药的分发情况并方便召回产品。

1l实验室控制

11．1控制通则

11．10独立的质量部门应当有足够的归其管辖的实验设施。

11．1l应有书面规程，详细阐述物料取样、测试、物料批准或拒绝、实验数据的记录及保存。实验室记录应当按照6．6节中所述要求保存。

11．12所有质量标准、取样计划和检验方法都应当科学、合理、完善，足以保证原料、中间体、原料药、标签和包装材料能达到规定的质量和／或纯度标准。质量标准和检验方法应当与注册申报材料相一致。可设注册／申报资料中没有收载的内控质量标准。质量标准、取样计划和检验方法及其变更，应由有关部门起草，并由质量部门审核、批准。 11．13应根据生产工艺的可接受标准及其一致性来制订合适的原料药质量标准。质量标准应包括对杂质的控制(如有机杂质、无机杂质、残留溶媒)。如原料药有微生物控制的要求，应制订总菌落数和致病菌的控制限度标准，并达到此标准。如原料药有内毒素控制的要求，应制订内毒素限度标准并执行此标准。

11．14应当遵守实验室控制规程，在操作时及时记录。对此要求的任何偏离都应当有记录并做出解释。

11．15任何超标的结果都应当按照规定规程进行调查并有记录。该规程要求对数据进行分析、评价是否存在重大问题、明确整改措施并得出结论意见。出现检验结果超标后，应按照规程进行重新取样和／或重新测试。

11．16应当按照书面程序来配制试剂和标准溶液并贴标签。分析试剂或标准溶液必要时可采用“用至”——日期的表示形式。

11．17必要时，原料药生产应有合适的一级标准品。每个一级标准均应有可溯源的记录文件。应按供货商的建议储存和使用每个一级标准并作相应的记录。从官方认可的货源得到的一级标准品，只要储存条件和供货商建议的一致，通常无需测试即可使用。 11．18无法从官方认可的货源获得一级标准时，应该制备一个“内部一级标准品”。应作必要的测试，以完全确定该标准品的鉴别和纯度。测试的记录应予保存。

11．19二级参考标准品应用适当的方法制备、鉴别、测试、批准并储存。每一批二级参考标准品在第一次使用前，应当与一级标准品进行比较，以确定其适用性。每一批二级标准品应根据书面方案，定期重新进行标定。

11．2中间体和原料药的测试

11．20每一批中间体和原料药都应当进行适当的实验室测试，以确定是否符合质量标准。

11．21每一种原料药都应有杂质图，用以描述常规产品中存在的已确认和未确认的杂质情况，这些产品由受控的生产工艺制备得到。杂质图应注明观察到的每一杂质的鉴别或其定量分析指标(如保留时间)、杂质范围，以及已确认杂质的类别(如有机的、无机的、溶剂)。杂质情况一般与原料药的生产工艺和所用起始原料有关。从植物或动物组织中得到的原料药通常不一定要有杂质图。对生物制品的要求见ICH指南Q6B。

11．22应定期将杂质图与药政申报中的杂质情况，或与以往的杂质数据比较，以查明原材料、设备运行参数和生产工艺的修订所致原料药的变化。

11．23对原料药有微生物质量要求时，应对每一批中间体和原料药进行微生物检查。 11．3分析方法的验证一参见12节

11．4检验报告／化验证书

11．40必要时，每一批中间体或原料药应出具手续完备的化验证书。

11 41化验证书应有中间体或原料药的名称、等级(必要时)、批号和放行日期。有有效期的中间体或原料药，应在标签和化验证书上注明失效期。有复验期限的中间体或原料药，应当在标签和／或化验证书上注明复验期。

11．42化验证书应列出按药典专论或客户要求所做的各种测试，包括合格标准和测得的数据(如果测试结果是数值)。

11．43化验证书应由质量部门的指定人员注明日期并签名，此外，还应注明原生产!厂的名称、地址和电话号码。如果检验由重新包装或重新加工单位完成，则化验证书应注：明重新包装／加工单位的名称、地址、电话号码，并附注原生产厂的名称。

11．44如果由重新包装单位／重新加工单位、代理人、中间商或由其代表出具新的化验证书，这些化验证书上应写明完成此试验的实验室的名称、地址和电话。此外，还应附注原生产广啦名称、地魁及原始的化验证书，并附上它的复印件。

11．5原料药的稳定性监测

11．50应制订～个连续监测计划，以监控原料药的质量稳定性。稳定性监测的结果应用于确定适当的贮存条件、复检日期或有效期。

11．5l稳定性考察测试规程应予验证，应能指示产品稳定性。

11．52稳定性考察样品存放的容器应与销售产品的容器相仿。例如，如果原料药是装袋后放在纤维桶内销售的，稳定性样品也可采用类似或相同的包装，但尺寸可小一些。 11．53头三个销售批通常应列入稳定性考察计划，以确认复验期或有效期。然而，如以前的研究数据表明原料药的稳定性至少在两年以上时，则可少于三批。

11．54此后，稳定性考察计划中每年至少再加一批．^(除非当年不生产)。此批每年拿少需测试一次，以确认稳定性?

11．55对于货架寿命短的原料药而言，测试应更频繁。例如，储存期不超过一年的生物工程／生物制品和其他原料药，头三个月内应每月测试，此后每三个月测试一次。如 有数据表明原料药的稳定性不受影响，可考虑将测试间隔放长(如9个月)。 11．56根据情况，稳定性考察的储存条件应与ICH的稳定性指南一致。 11．6有效期和复验日期

11．60当一个中间体已制定了有效期或复验期，此中间体要外运，不受生产厂物料管理系统完全控制时，有效期或复验期就应以现成的稳定性数据为依据(如公开发表的数据、测试结果)。

11．61原料药的有效期或复验期应当以稳定性考察结果的评估为依据。常见的做法是使用复验期，而不使用有效期。

11．62如果(1)中试批采用的生产方法和商业生产的最终工艺相似，而且(2)中试原料药的质量代表了商业生产规模产品的质量，则原料药的有效期或复验期可以按中试：规模的考察结果初步制定。

11．63应取具有代表性的样品进行复验。 11．7留样

11．70留样的包装和储存是为了以后可能会对原料药批号的质量进行评价，而不是以将来的稳定性测试为目的的。

11．71每批原料药的留样应有适当标识，应保存致生产企业给定批号有效期后的1年或该批发运后的3年，如二者不一致，则取长的保存期限。有复检日期的原料药，应有类似的留样，且保存至该批完全发运完后的3年。 11．72适当标识的每一批原料药应储存于与销售品相同的包装材料中、或同类包装系统中、或比销售品更好的包装容器中。应当留足够的量来至少做两次法定的全分析，或者没有药典专文时，两次质量规格的全分析。

12验证

12．1验证方针

12．10公司的总方针、验证目的和方法(包括生产工艺、清洁程序、分析方法、中间控制测试程序、计算机系统)以及负责设计、审核、批准和验证各阶段文件记录的人员都应有明文规定。

12．11关键的工艺参数／特性通常应在开发阶段或根据历史的资料和数据确定，应规定重复性工艺操作的必要范围。包括：确定原料药的质量标准及关键特性；确定影响原料药关键质量特性的工艺参数；确定常规生产和工艺控制中每一关键工艺参数的范围。 12．12验证还应当扩大到那些对原料药质量和纯度至关重要的操作。 12．2验证文件

12．20应有书面的验证方案，阐明某个工艺如何进行验证。验证方案应当由质量部门和其他指定的部门审核并批准。 12．21验证方案应阐明验证的关键工序、合格标准及需进行验证的类型(回顾性验证、前验证、同步验证)和验证试验的次数。

12．22应编写一份验证报告，此报告交叉引用验证方案的数据、汇总验证的结果、对偏差进行说明、提出整改建议，并有适当结论。

12．23对验证方案的任何偏离均应记录、归档并作适当说明。

12．3确认

12．30在工艺验证活动开始前，应完成关键设备和辅助系统的确认。确认一般有以下几项活动，它们可单独进行，也可组合起来实施。

(1)设计确认(DQ)：设施、设备或系统适用于预期的目的有文件和记录的各种审核和检查；

(2)安装确认(IQ)：有文件和记录的各种审核和检查，以证明已安装或调整的设备或系统符合设计、生产厂的建议和／或用户的要求；

(3)运行确认(OQ)：有文件和记录的各种审核和检查，以证明安装并经调整的设备或系统，能在预期的运行范围内正常运行；

(4)性能确认(PQ)：有文件和记录的各种试验、审核和检查，以证明设备及辅助系统连接后，能有效地、稳定地运行，其结果符合批准的工艺和质量标准。

12．4工艺验证的方法

12．40工艺验证(PV)是证明工艺在预期参数范围内运行时，能有效地、重复地生产出符合预定质量标准和质量属性的中间体或原料药的有文件记录的一系列活动。

12．4l验证方法有三种，前验证是首选的方法，但其他场合下，也可采用其他方法。这类方法及其适用范围参见下文。

12．42 12．12中所定义的原料药生产工艺一般都应当采用前验证。只有原料药工艺的前验证完成后，用该原料药制成的制剂方可开始销售。

12．43因原料药生产批数不多、原料药不经常生产，或原料药用验证过的工艺生产，但该生产工艺已有变更等原因，难以从原料药的重复性生产获得现成的数据时，可以开展同步验证。在同步验证完成前，只要对原料药批号进行了充分的监控和测试，这些批号的原料药可予放行并用于市场所需制剂的生产。

12．44某些工艺已确立了很久，而且原料、设备、系统、设施或生产工艺的变化对原料药的质量没有明显的影响，此时就可例外地进行回顾性验证。这一验证方法适用于下列情况：

(1)关键质量属性和关键工艺参数均已确定； (2)已确立了合适的中间控制和认可标准；

(3)除操作人员失误或设备故障外，从来没有出现过较大的工艺／产品的不合格问题。 (4)原料药的杂质情况已经弄清。

12．45回顾性验证所用的批号应当是此阶段中的所有批号，包括任何不合格的批。批数应足够多，以证明工艺的稳定。为了对工艺进行回顾性验证，必要时可通过留样的测试获得数据。

12．5工艺验证计划

12．50生产工艺验证的运行次数，应当由工艺的复杂性及工艺变更的大小来决定。前验证和同步验证采用三个连续的、成功的批号可作为一个指导性意见，但在某些情况下，需要更多的批才能保证工艺的一致性(例如复杂的原料药生产工艺，或周期很长的原料药工艺)。回顾性验证一般需审查10到30个连续批号的数握，方可评估工艺的一致性，但是，如有充分理由，审查的批数可以少些。

12．5l工艺验证期间，应对关键的工艺参数进行监控。与质量无关的参数，例如与节能或设备使用相关控制的参数，无需列人工艺验证中。

12．52工艺验证应证明，每一个原料药的杂质都在规定的限度以内。应和以往的数据相比较，如可能，应与工艺开发阶段的杂质数据及临床和毒理研究批号的杂质数据相比较，杂质情况应相当或更好些。 12．6已验证系统的定期审核

12．60应对系统和工艺进行周期性的回顾和检查，以确认它们仍然运行在已验证的状态。如果系统或工艺没有大的变动，且质量回顾检查证实系统和工艺正稳定地生产符合质量规格的物料时，通常就不必再验证了。 12．7清洁验证

12．70清洁程序通常应进行验证。一般来说，清洁验证应当针对污染及物料夹带易给原料药质量带来最大风险的状况及工艺步骤。例如，在生产的初始阶段，可能没有必要 验证设备的清洁程序，因为后续的纯化步骤可去除残留。

12．71清洁程序的验证应当反映设备实际的使用情况。如果多个原料药或中间体都用同一设备生产，而该设备用同一个程序清洁，那么就可选择有代表性的中间体或原料药作清洁验证的参照物。应当根据溶解度、难清洁程度以及残留物的限度来选择清洁参照物，而残留物的限度则需根据效价(浓度、药效)、毒性和稳定性确定。

12．72清洁验证方案应当详细描述要清洁的设备、程序、物料、合格标准、要监控的参数以及检验方法。该方案还应规定需取样品的类型、如何取样及如何贴签。

12．73取样方法应包括擦拭法、淋冼法或其他方法(如直接萃取法，)如合适的话，同时对不溶性和可溶性的残留物进行检测。所用的取样方法应足以定量地测出清洁后设备表面的残留物。因设备的设计和／或工艺限制(如软管的内表面、输送管道、反应釜的开口很小或反应釜处理有毒物质，又如微粉机，乳化机这类小的复杂设备)，很难触及与产品接触的表面时，取擦拭样就不太实际。

12．74应采用经验证的、检测残留物或污染物灵敏度高的分析方法。每一个分析方法的检测限必需足够灵敏，足以检测残留物或污染物的限度标准。应确定方法可达到的回收率。残留物的限度标准应当切实可行、可检验的、可验证并根据最有害的残留物来确定。此限度标准可根据原料药药理、毒理或生理活性浓度来制定，也可根据原料药生产中最有害的组分来确定。

12．75有些工艺过程，需要降低原料药的微生物(总菌落数)及内毒素污染水平；另一类工艺，如生产无菌制剂的非无菌原料药工艺，特别关注微生物及内毒素类污染问题，因此，设备清洁／消毒验证的研究中，应当对此详细阐述。

12．76清洁程序经验证后应定期进行监测，以保证这些程序在日常生产中的有效性。设备的清洁程度可通过分析试验来监控，可能时，也可用目检法监控。目检能检查出集中在小面积上的严重污染，但用取样和／或分析方法时，就检不出了。 12．8分析方法的验证

12．80分析方法应进行验证，除非采用的方法是相关的药典或其他公认的参照标准中收载的方法。然而，所有测试方法的适应性应当在实际使用条件下确认，并有相应的文件及记录。

12．81方法验证应当包括IcH分析方法验证指南中对性状的考虑。方法验证实施应与分析的目的和原料药生产工艺的步骤相适应。

12．82应在分析仪器／设备完成确认后，再着手分析方法的验证。

12．83对已验证分析方法的任何修改均应有完整的记录。这类记录应包括修改的理由和充分的数据，以证实经修改的方法与规定的方法同样准确、可靠。 13

变更的管理

13．10应建立正式的变更控制系统，以对可能影响中间体或原料药生产和控制的所有变更进行评估。

13．11应有鉴别、文件记录、审批的书面规程，以管理原料、质量规格、分析方法、设施、公用系统、设备(包括计算机硬件)、工艺步骤、标签和包装材料、计算机软件所 作的各种变更。

13．12任何与GMP相关的变更建议，都应由相关部门起草、审批，并报最终质量部门审批。

13．13应对变更所致中间体或原料药质量的潜在影响进行评估。为了说明一个已验证工艺的变更的合理性，为了确定各种变更应作的验证、测试和文件记录应达到什么样的

水平，可采用分类法，即根据变更的性质、范围／程度及变更对工艺的影响，将变更分为次要的或主要的等类型。一个已验证工艺的变更需要进行哪些验证试验，作什么样的额外测试，应当有科学的依据。

13．14已批准的变更实施前，应采取措施，确保与变更相关的文件均已修订。

13．15变更实施后，应对变更相关的头几个生产批次或测试批次进行检查和评估。 13．16重要的变更对已定复验期和有效期的可能影响应进行评估。如有必要，可将修改后工艺生产的中间体或原料药的样品列入加速稳定性考察计划，和／或列入稳定性监控计划。

13．17应将生产及工艺控制步骤所作的变更(可能影响原料药质量)情况通知制剂药生产厂。

14物料的拒收和再使用

14．1拒收

14．10不合格中间体和原料药应有不合格标志，并作待检品处理。这些中间体和原料药可以按下述方法进行返工或重新加工。不合格物料的最终处理情况应有记录。 14．2返工

14．20将不符合质量标准的中间体或原料药返回工艺过程，按已定生产工艺中的步骤重结晶或作其他化学或物理处理(如蒸馏，过滤，层析，粉碎)，这种做法通常是可以接受的，然而，如果大多数的批号都要返工，那么“返工操作”就应当作为一个工序列入常规的生产工艺中。

14．21经中间控制测试表明某一工艺步骤尚没完成，从而继续进行该步操作属正常工艺，不属返工的范畴。

14．22将未反应的物料返回某一工序，并重复化学反应，属返工，除非这一过程已列入常规的生产工艺。应对这类返工仔细地加以评估，以确保中间体或原料药的质量没有因可能生成副产物和过度反应物而受到负面影响。

14．3重新加工

14．30不合格批号进行重新加工前，应对造成不符合的原因进行调查。

14．3l重新加工的批号应作评估、测试及稳定性测试(必要时)，并有完整的文件和记录，以表明重新加工后的产品与原工艺生产的产品质量相同。同步验证往往是重新加工程序验证的适当手段。它用一个方案同时确定了重新加工的程序(如何进行返工)和预期结果。如果只有一批产品需重新加工，一旦被认可，即可写一份报告，该批即可放行。

14．32应有书面规程，将每一重新加工批的杂质情况与正常工艺生产的批进行比较。如常规分析方法不足以说明重新加工批的特性，应采用另外的方法。

14．4物料和溶剂的回收

14．40如果有经批准的回收方法，且回收的物料符合使用标准，则反应物、中间体或原料药的回收(从母液或滤液中)是可以接受的。

14．41如果对回收进行控制和监测，能确保回收溶剂在重新使用或与其他批准的溶剂混合前，符合一定的标准，溶剂可以回收，并在同一工序或不同工序重新使用。

14．42如果有足够的测试数据表明它们对生产工艺的适用性，新鲜的和回收溶剂／试剂可以混合。

14．43 回收溶剂、母液和其他回收的物料的使用应有完整的记录文件。

14．5退货

14．50退回的原料药和中间体应作退回的标志，并作待检品处理。

14．5l如果中间体或原料药退货前或退货期间的储存或运输条件有问题，或者包装容器的状态可能影响质量，退回的中间体或原料药应当根据情况进行返工、重新加工或销毁。

14．52退回的中间体或原料药应有记录。每次退货应记录如下内容： (1)收件人姓名和地址；

(2)退回的中间体或原料药、批号和数量； (3)退货原因；

(4)退回中间体或原料药的用途或处置意见。 15

投诉和召回

15．10所有与质量相关的投诉，无论口头或书面的，都应根据书面规程作好记录并进行查处。

15．1l投诉记录应当包括： (1)投诉人姓名地址；

(2)递交投诉材料人的姓名(必要时包括职位)和电话； (3)投诉性质(包括原料药名称和批号)； (4)受到投诉日期；

(5)最初采取的任何措施(包括采取措施人员的身份及日期)； (6)随后采取的任何措施；

(7)对投诉人的回复(包括发出回复的日期)； (8)对该批中间体和原料药的最终处置。

15．12投诉记录应予保存，以评估其变化趋势、涉及产品的投诉频率及其严重性，以便采取额外的、即时的(必要时)纠正措施。

15．13应有书面规程，规定在何种情况下应当考虑召回中间体或原料药。 15．14召同蜘程府明确．召回问题评估人员、召回的方法、物料召回应通知的对象、 以及召回后物料处理的方法。

15．15如果情况严重或可能危及生命，则应当通知地方、国家或国际主管当局，并征求他们的建议。

16受委托生产厂(包括实验室)

16．1O所有接受委托的生产厂(包括实验室)应当遵循本指南所规定的GMP。应特别注意防止交叉污染并保持可追溯性。

16．11合同委托方应当对接受委托的生产厂(包括实验室)进行评估，以确保在该厂的各种具体操作符合GMP的要求。

16．12合同委托方和合同接受方之间应有经批准的合同或正式协议书，详细规定各方的GMP责任，包括质量举措。

16 13合同应当允许合同委托方对合同接受方的设施进行GMP审计。

16．14如允许分包，未经合同委托方事先评估和批准，合同接受方不应将合同委托给他的工作转包给第三方。

16．15生产和分析记录应保存在生产工厂，这些记录应方便查阅。

16．16应在通知合同委托方并得到批准后，合同接受方才可对工艺、设备、测试方法，质量标准或其他合同要求进行变更。 17

代理商、经纪人、贸易商、经销商、重新包装和重新贴签者

17．1适用范围

17．10本节适用于原生产企业以外从事贸易和／或购买、重新包装、重新贴签、处理和储存原料药或中间体的任何单位、团体和个人。

17．11所有代理、经纪人、贸易商、经销商、重新包装和重新贴签者都应当符合本节的GMP的要求。

17．2经销原料药和中间体的可追溯性

17．20代理、经纪人、贸易商、经销商、重新包装或重新贴签者应完整地保持所经销原料药和中间体记录可追溯性，应记录归档并易查阅的内容包括： (1)原生产单位的标识； (2)原生产单位的地址； (3)订单；

(4)提货单(运输文件)； (5)收货记录；

(6)原料药或中间体的品名或名称； (7)生产企业的批号； (8)运输和发货记录；

(9)所有手续完备的化验证书，包括原生产厂的化验证书； (10)复检期或失效期。 17．3质量管理

17．30代理、经纪人、贸易商、经销商、重新包装或重新贴签者应当按第2节的规定确立并实施有效的质量管理体系。

17．4原料药和中间体的重新包装、重新贴签和贮藏

17．40原料药和中间体的重新包装、重新贴签和贮藏操作应按本GMP指南的要求管理，以避免混淆、标识脱落或纯度受到影响。

17．4l重新包装应在适当的环境条件下进行，以避免污染和交叉污染。 17．5稳定性

17．50原料药和中间体的重新包装所使用容器与原料药或中间体的生产厂所使用的不同时，应进行稳定性研究，以确认规定的失效期或复验期限。 17．6信息的传递

17．60代理、经纪人、贸易商、经销商、重新包装或重新贴签者应当将从原料药或中间体原生产厂全部质量及药事信息转达给客户，反之亦然。

17．61将原料药或中间体销售给客户的代理、经纪人、贸易商、经销商、重新包装或重新贴签者，应当提供所供原料药或中间体的原生产厂的名称和原批号。

17．62当药品主管部门需要时，代理商还应当提供原生产厂的身份和标识。原生产厂可直接或通过其授权代理同药品主管部门对话，(此处“授权”是指由原生产厂所作的授权。)这取决于原料药或中间体的原生产厂和授权代理之间的法律关系。 17．63第11．4中所述有关化验证书的GMP要求应予满足。 17．7投诉和召回的处理

17．70参照第15节的要求，代理、经纪人、贸易商、经销商、重新包装或重新贴签者应保留向他们提出的所有投诉和召回的记录。

17．71在必要时，代理、经纪人、贸易商、经销商、重新包装或重新贴签者应当与原料药或中间体的原生产厂一起审阅投诉，以确定是否应当与其他收到该原料药或中间体的客户，或者药品主管部门一起着手制订必要措施。应由合适的一方对投诉和召回的原因进行调查，文件记录应归档备查。

17．72如投诉是针对原料药或中间体的原生产厂，在代理、经纪人、贸易商、经销商、重新包装或重新贴签者保存的记录文件中应有原料药或中间体生产厂的答复意见(包括日期和资料)。 17．8退货的处理

17．80退货应当按照14．52处理。代理、经纪人、贸易商、经销商、重新包装或重新贴签者应当保留原料药或中间体的退货文档。

18用细胞繁殖／培养发酵生产的原料药的特殊指南

18．1总则

18．10利用天然或重组有机体以细胞培养或发酵生产的原料药或中间体的特殊控制在前些章节中尚没有充分讨论，第18节旨在阐述这方面的内容，不要将此节作为一个孤立的章节，因为，从总体上看，本指南中其他章节的GMP，原则均适用于本节。请注意，生产小分子“经典”工艺的发酵原理和用重组或非重组有机体生产蛋白质和／或多肽的发酵原理是相同的，但控制的程度有所不同。本章节将在适当的地方阐述这些不同点。总的来说，用于生产蛋白质和多肽的生物技术，其工艺控制要求比经典的发酵工艺要严得多。

18．11 “生物技术”是指用重组DNA、杂种细胞或其他技术得到或改良的细胞或组织来生产原料药。用生物技术生产的原料药通常由蛋白质和多肽这类高分子量的物质组成，本节将介绍这类特殊物质的GMF，指南。有些低分子量的原料药，如抗生素、氨基酸、维生素和糖类也可以用重组DNA来生产，对此类原料药生产的控制程度与经典发酵的相似。

18．12 “经典发酵”是指用利用自然界存在的微生物和／或以传统方法(如，辐照或化学诱变)改良的微生物来生产原料药的工艺。用“经典发酵”生产的原料药通常是低分子量的产品。如抗生素，氨基酸、维生素和糖类。

18．13用细胞培养或发酵生产原料药或中间体包括生物工艺过程，如细胞培养、从活体组织提取和纯化物质等。注意，还可能有一些诸如物化改良(physicochemical modification)的附加生产工艺，它们是生产工艺的组成部分。所用的原料(培养基、缓冲组份)可为微生物污染创造条件。

根据原料药或中间体的来源、制备方法和预期用途，可能有必要在生产和工艺监控的适当阶段控制微生物、病毒污染和／或内毒素。 18．14生产工艺的所有阶段都应确立必要的控制，以保证中间体和／或原料药的质量。尽管本指南以细胞培养／发酵步骤作为起点，但是此前的步骤，如建细胞库(cellbanking)应当在必要的工艺控制条件下进行。本指南涵盖了由小瓶细胞库取出至生产使用的细胞培养／发酵过程。

18．15应当采取适当的设备和环境控制手段将污染的风险降低到最低程度。环境质量的认可标准和监控的频率应当根据生产步骤和生产条件(敞口，密闭，或封闭系统)而定。 18．16以下各项通常应有工艺控制： (1)工作细胞库的维护(必要时)； (2)接种和扩增培养；

(3)发酵／细胞培养过程中关键操作参数的控制；

(4)细胞生长、活性(大多数生物技术工艺)和生产能力的监控；

(5)收集和纯化工艺过程一此工艺去除细胞、细胞碎片、培养基组份，需保护中间体和原料药不受污染(特别是微生物学特征)，保持质量；

(6)在适当的生产阶段进行生物负荷控制，必要时进行内毒素控斜

(7)ICH指南Q5A所述生物制品的病毒安全性。(Q5A“生物制品的质量：从人或动物 源细胞得到的生物制品的病毒安全性评估”。)

18．17必要时，应验证培养基、宿主细胞蛋白、其他与工艺有关的杂质、与产品有关的杂质和污染物的去除效果。

18．2细胞库的维护和记录的保存

18．20只有经授权的人员方能进入细胞库。

18．21细胞库的储存条件，应能保持细胞活力并防止污染。 18．22细胞库中小瓶细胞的使用和储存条件应有记录。 18．23应对细胞库定期监控，以确定其适用性。

18．24有关细胞库的详细论述请参见ICH指南Q5D“生物制品的质量：用于生物技术／生物制品生产的细胞基质的来源和鉴定”。 18．3细胞繁殖／培养发酵

18．30需在无菌操作条件下添加细胞基质、培养基、缓冲液和气体时，应当采用密闭或封口系统。如果初始容器接种、转种或加料(培养基，缓冲液)使用敞口容器操作，应有控制措施和规程将污染的风险减少到最低程度。

18．3l当微生物污染可能危及原料药质量时，敞口容器的操作应当在生物安全柜或相似的控制环境下进行。

18 32操作人员应当穿着适宜并在处理培养基时采取预防措施。

18．33应对关键的运行参数(如温度、pH、搅拌、充气、压力)进行监测，确保与规定的工艺一致。细胞生长、细胞活性(大多数生物技术工艺)及生产能力(必要时)也应监控。不同工艺的关键操作参数各不相同，经典发酵的某些参数如细胞活性，可不必监控。 18．34细胞培养物设备在使用后应当清洁和灭菌。必要时，发酵设备应清洁和消毒或灭菌。

18．35必要时，细胞培养基使用前应予灭菌，以保证原料药的质量。

18．36应有适当规程以检测是否染菌并决定相应措施。该规程应包括确定污染对产品质量的影响、消除污染使设备恢复后续批条件的内容。应对发酵工艺中检出的外来有机体进行鉴别，并在必要时就其他对产品质量的影响进行评价。在处理所生产物料时应考虑此评价结论。

18．37染菌事例的所有记录均应保存。

18．38在换品种生产时，共用(多产品)设备清洁后拟进行额外检测，以便将交叉污染的风险减少到最低程度。

18．4收集收获取、分离和纯化

18．40富集收取步骤的操作，无论是在破坏后除去细胞或细胞碎片，还是收集细胞组分，所用的设备以及操作区的设计，应能将污染风险减少到最低程度。

18．4l收集及纯化：本工序灭活生产有机体、去除细胞碎片或培养基组分(应注意减少降解、污染、防止质量受损)，收集及纯化规程应比较完善，以确保所得中间体或原料药具有恒定的质量。

18．42所有设备使用后应适当清洁，并在必要时消毒。如果中间体和原料药的质量能得到保证，也可采用多批生产而在批次间不加清洁的方法。

18．43如果使用敞口系统，精制操作的环境条件应能保证产品质量。

18．44如果设备用于生产多种产品，可能需要采用额外的控制手段，如使用专用的层析树脂，或进行额外检测。

18．5病毒的去除／灭活步骤

18．50更具体的资料参见ICH指南Q5A“生物制品的质量：从人或动物源细胞得到的生物制品的病毒安全性评估”。 18．51病毒去除和病毒灭活是某些工艺的关键步骤。这些步骤应按经验证的参数操作。 18．52应采取必要的措施来防止去除病毒／灭活病毒操作后可能的病毒污染。因此，敞口操作区应与其他操作区分开，并设独立的净化空调系统。

18．53同一台设备通常不用于不同的精制操作。如果使用同一台设备，则在再次使用前应进行适当的清洁和消毒。应采取必要措施来防止病毒通过设备或环境由前道带人后道。

19用于临床研究的原料药

19．1总则

19．10本指南前面章节中所有的控制并不都适用于开发阶段新原料药(临床研究用)的生产。第19章为此类原料药提供了特殊指南。 19．11临床试验用原料药的生产控制应与开发阶段相一致。其工艺和检验规程应有柔性，随着对工艺的深入了解、随着前期临床至临床阶段药品临床试验的进展而作必要的调整。一旦开发到了原料药用于生产临床试验用药阶段，生产企业就应当做到用合适的设备及适当的生产和控制规程来生产原料药，以保证原料药的质量。 19．2质量

19．20应将GMP基本观念应用于临床试验用原料药的生产，每批原料药应当有适当的审批程序。

19．21应建立独立于生产部门的质量部门，负责每批临床试验用原料药放行或拒收。 19．22某些通常属质量部门的测试功能室可由其他部门承担。

19．23质量测试应形成一包括原料、包装材料、中间材料和原料药测试的系统。 19．24工艺和质量方面的问题应予评估。

19．25 临床试验用原料药的贴签应有适当控制，应将其贴上“临床试验用原料药” 的标签。

19．3设备和设施

19．30在整个临床开发阶段，包括用小设备或实验室生产临床试验用原料药，应有各种规程确保设备经过校准、清洁并适于其预定的用途。

19．31设备使用程序应确保各种物料处理时，污染和交叉污染的风险减少到最低程度。

19．4原料的控制

19．40临床试验用原料药生产的物料应检验并经评估，或凭供货商的分析报告单接收并作鉴别试验。如系危险品，有供货商的分析报告单即可。

19．41有些情况下，物料在使用前，可根据其小试(如使用试验)的可接受程度而定，而不单凭分析测试。 19．5生产

19．50临床试验用原料药的生产应使用实验记录本、批生产记录或以其他适合的方式记录。记录应包括有关生产原料、设备、工艺的使用情况以及科学观察的结果。 19．51与工业化生产工艺相比，临床用原料药生产预期产量确定性小，波动大。通常不要求对产量的变化进行调查。 19．6验证

19．60临床试验用原料药仅生产一批，或开发过程中工艺发生变更，以致批的生产难以重现或不精确，此情况下原料药的工艺验证是不充分的。只有各种控制、校准和设备确认的共同作用才能保证开发阶段原料药的质量。

19．6l生产商用原料药时，即使是在中试室或小试室生产，应当按照第12章要求进行工艺验证。

19．7变更

19．70在整个开发阶段，随着知识的积累和生产规模的扩大，需要各种变更。对生产、质量标准或检验方法所作的每一变更均应有记录。

19．8实验室控制

19．80尽管临床试验用原料药的检验分析方法可能尚没验证，但它们应是科学合理的。

19．81应有留样系统，以保留所有批号的样品。该系统应保证每个批有足够留样，以致它们能保存到注册申请批准、结束或中止后的适当时间。

19．82第11．6节规定的有效期或复验期适用于现存的临床试验用原料药，但它通常不适于新原料药临床试验的前期阶段。

19．9

文件

19．90应有系统确保临床试验用原料药的开发和生产中获得各种信息资料记录归档 并可查阅。

19．91临床试验用原料药分析方法是此类产品放行的工具，其开发和试验资料应有记录并可查阅。

19．92应有保存生产控制记录和文件的系统。该系统应保证记录和文件保存至注册申请批准、结束或中止后的适当时间。 20 术语表

可接受标准Acceptance Criteria

测试结果可以认可的数字限度、范围或其他合适的量度标准。

活性药成分(原料药，俗称主药)Active Pharmaceutical Ingredient(API)(or．Drug Substance)

用于药品生产中的任何一种物质或其混合物，当药品生产时，它将成为药品的活性成分。此种物质具有药理活性或在疾病的诊断、治疗、症状缓解、处理或疾病有直接作用，或能影响机体的功能和结构。

原料药的起始物料API Starting Material

原料药生产中，关键结构进入原料药结构的原料、中间体或活性组份。原料药的起始物料可以是市售的、根据合同或协议从一个或多个供货商处购得的，也可以是自己生产的。原料药的起始物料通常具有特定的化学特性和结构。 批Batch(or Lot)

系指由一个或多个加工过程生产的在一定范围内具有均一质量和特性的一定数量的物料。在连续生产工艺条件下，符合预期均一性要求的某一部分产品可以作为一批。可以用一个固定数量来定义批量，也可以用一定时间间隔内生产的数量来定义批量。 批号Batch Number(or Lot Number)

用于识别批的具专一性的数字、字母／或符号的组合。可用于追溯和审查该批药品生产和销售的历史。 生物负荷Bioburden

存在于原料、原料药起始物料、中间体或原料药中微生物的类型(例如，是否属应控制的微生物)及数量。生物负荷不应视作污染，除非微生物超标，或者检出应控制的微生物。 校准Calibration

在适当的量程范围内，与一参照标准或可溯源标准得到的结果比较证实一个特定仪器或装置得到的结果符合规定限度。 计算机系统Computer System

为完成某一功能或一组功能而由硬件、设计的相关软件的组合体。 计算机化系统Computerized System

与计算机系统组成一体的一种工艺或一种操作。 污染Contamination

在生产、取样、包装或重新包装、贮存或运输过程中，具有化学或微生物特性的杂质或外来物质进入或沾染原料、中间体或原料药。 受委托生产企业Contract Manufacturer

以原生产厂名义进行部分生产加工的生产工厂。 关键性／决定性的Critical

用来描述保证原料药符合质量标准必须控制在预定范围内的工艺步骤、工艺条件、试验温度，或其他有关参数或项目的限定性词汇。 交叉污染Cross—Contamination

一种物料或产品对另一种物料或产品的污染。 偏差Deviation

对批准指令或规定标准的任何偏离。 药品Drug (Medicinal) Product

经最终包装待销售的制剂(参见QIA)。 药物Drug Substance 见原料药。

有效期Expiry Date(or Expiration Date) 原料药容器／标签上注的日期，在此时间内，在规定条件下贮存时该原料药预期符合规格标准，超过这一期限则不应使用。 杂质Impurity

中间体或原料药中任何不希望有的成分。 杂质情况Impurity Profile

对存在于一种原料药中的已鉴别和未鉴别杂质的描述。

中间控制(或工艺控制)In—Process Control(or Process Control)

生产过程的监测及／或为保证中间体或原料药符合质量标准而进行的检查／调节。 中间体Intermediate 原料药生产过程产生的、须经进一步分子变化或纯化才能成为原料药的物料。或将中间体分离，也可不作分离。(注：本指南只讨论某一公司确定原料药生产起点后产生的中间体。) 批Lot

见批(Batch)。

批号Lot Number see Batch Number 见批号。

生产Manufacture

物料的接收，原料药的生产、包装、重新包装、贴签、重新贴签、质量控制、放行、贮存和销售／发放以及所有相关的控制活动。 物料Material

原料(起始物料，试剂，溶剂)，工艺辅助用品，中间体，原料药，和包装及贴签材料的统称。

母液Mothel Liquor

结晶或分离后剩下的残留液。母液可能含有未反应的物料、中间体、不同量的原料药和／或杂质。它可用于进一步加工。 包装材料Packaging Material

在储运过程中保护中间体或原料药的任何物料。 程序Procedure 对要进行的操作、要采取的预防措旌以及与原料药或中间体生产直接或间接相关的方法的描述文件。

工艺助剂Process Aids

在原料药或中间体生产中起辅助作用、本身不参与化学或生物学反应的物料(例如，助滤剂、活性炭，但不包括溶剂)。 工艺控制Process Control 见中间控制。 生产Production

原料药生产过程中从物料接收、加工至原料药包装的所有操作。 确认Qualification

证明设备或辅助系统安装正确、运行正常、事实上导致预期结果并有文件证明的一系列活动。确认是验证的一部分，但每个确认步骤不能独自构成工艺验证。 质量保证Quality Assurance(QA)

为保讧EN有原料药质量符合预期用途、维持质量体系而作的全部有组织活动的总和。

质量控制Quality Control(QC)

为满足质量标准而作的检查或测试。 质量部门Quality Unit(s) 独立于生产部门，履行质量保证和质量控制职责的组织机构。根据组织机构的大小和结构，质量部门可以是单独的QA和Qc部门，也可以一个个人或小组。 待验Quarantine

以实体或以其他有效方式将物料隔离，有待作出放行或拒收决定的状态。 原料Raw Material

中间体或原料药的生产中所用起始原料、试剂和溶剂的总称。 一级参照标准品Reference Standard Primary

经广泛分析测试、具高纯度并有证书的物质。这类标准品可以：1)由官方认可机构获得；2)单独合成；3)取自高纯度现生产物料；或4)将现生产物料进一步精制制得。 二级参照准品Reference Standard,Secondary

与一级对照标准比较，具有规定质量和纯度并用作日常实验室分析的参考标准品。 返工Reprocessing

将不符合标准或规格的一个中间体或原料药返回工艺过程，进行重结晶或作其他化学 或物理处理(如蒸馏，过滤，层析，磨粉，它们是现生产工艺的组成部分)。中间控制测试表明某一工艺步骤没有完成，从而继续该步操作，属正常工艺而不属返工。 复检日期Retest Date

为确保物料适用性而需重新检验的日期。

重新加工：Reworking

用不同于现生产工艺的一个或几个步骤，将不符合质量标准的中间体或原料药进行处理，以得合格的中间体或原料药(如：用不同溶剂进行重结晶)。 签名Signaturem (signed)

见由 签名的定义。 签名Signed (signature)

个人完成某一特定工作或审核的记录。此类记录可以是首位字母缩写、全名手写体、个人印章或手续完备的电子签名。 溶剂Solvent

在中间体或原料药生产中，用作制备溶液或悬浮液的无机或有机液体载体。 质量标准Specification

测试项目、分析方法索引、认可标准(数值限度、范围或所述测试项目的其他标准)的明细资料，它组成了确认物料符合其适用性的标准。“符合质量标准”表示物料按规定的方法测试时，符合所列的接受标准。 验证 Validation

确保某一特定的工艺、方法或系统始终如一地获得符合预定标准结果的书面计划和相关活动。

验证方案Validation Protocol

一个阐述如何进行验证并确定验证合格标准的书面计划。举例来说，某一生产工艺的验证应说明所用的设备、关键工艺参数或运行参数的范围、产品的性状、取样计划、应当收集的数据、验证试验的次数和验证结果可以认可的标准。 预期产量Yield，Expected 根据以往实验室、中试或生产数据资料预计的任何生产步骤物料的量或理论产量的百分比。

理论产量Yield，Theoretical

不考虑任何实际生产损失或差错，根据投料量所得任何生产步骤获得的量。

第三部分 欧盟GMP附录

欧盟GMP附录1 标题：无菌药品的生产

文件历史 上一版本2003年5月30日发布 自2003年9月生效 修订了洁净间级别表，培养基模拟试验、生物负荷监测和冻干 小瓶轧盖的指南 2005年11月至2007年12月 生效并替代前版 注：冻干瓶轧盖的条款自2010年3月1日开始实施。

2009年3月1日

目 录

原则……………………………………………………………………………………(107) 总则……………………………………………………………………………………(107) 洁净区和洁净空气设施的级别………………………………………………………(107) 洁净区和洁净空气设施级别的监测…………………………………………………(108) 隔离操作技术…………………………………………………………………………(110) 吹／灌／封技术………………………………………………………………………(110) 最终灭菌产品…………………………………………………………………………(110) 无菌配制………………………………………………………………………………(111) 人员……………………………………………………………………………………(111) 厂房……………………………………………………………………………………(112) 设备……………………………………………………………………………………(113) 卫生……………………………………………………………………………………(113) 生产工艺………………………………………………………………………………(113) 灭菌……………………………………………………………………………………(114) 热力灭菌……………………………………………………………………………(115) 湿热灭菌……………………………………………………………………………(115) 干热灭菌……………………………………………………………………………(116) 辐射灭菌……………………………………………………………………………(116) 环氧乙烷灭菌………………………………………………………………………(116) 非最终灭菌药品的过滤……………………………………………………………(117) 无菌产品的最终处理…………………………………………………………………(117) 质量控制………………………………………………………………………………(118)

原则

为降低微生物、微粒和热原污染的风险，无菌药品的生产应有各种特殊要求。这在很大程度上取决于生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度。质量保证极为重要，无菌药品的生产必须严格按照精心制订并经验证的方法及规程进行。产品的无菌或其它质量特性绝不能仅依赖于任何形式的最终操作或成品检验。 注：

本指南没有对微粒、浮游菌和表面微生物等测试方法详细进行阐述，可参阅欧洲标准或国际标准(CEN／ISO)及药典资料。

总则

1．无菌药品的生产必须在洁净区内进行，人员和(或)设备以及物料必须通过缓冲进入洁净区。洁净区应当保持适当的洁净度，洁净区的送风须经具有一定过滤效率过滤器的过滤。 2．原料配制、产品加工和灌装等不同操作必须在洁净区内彼此分开的单独区域内进行。

生产工艺可分为两类：一类是最终灭菌工艺；第二类是部分或全部工序为无菌操作的工艺。 3．应按所需环境的特点确定无菌产品的洁净级别。每一步生产操作都应达到适当的动态洁净度，以尽可能降低产品(或原料)被微粒或微生物所污染。

洁净区的设计必须符合相应的“静态”标准，以达到“动态”的洁净要求。“静态”是指安装已经完成并已运行，但没有操作人员在场的状态。“动态”是指生产设施按预定的工艺模式运行并有规定数量的操作人员进行现场操作的状态。 应确定每一洁净室或每组洁净间的“动态”及“静态”标准。 无菌药品生产所需的洁净区一般可分为4个级别：

A级：高风险操作区，如：灌装区，放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配／连接操作的区域。通常用单向流操作台／罩来维护该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0．36一0．54m／s(指导值)。应有数据证明单向流的状态并须验证。

在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用单向流或较低的风速。 B级：指无菌配制和灌装A级区所处的背景区域。

C级和D级：指生产无菌产品过程中重要程度较低的洁净操作区。 洁净区和洁净空气设施的级别

4．洁净区和洁净空气设施的级别应按照：EN ISO 14644—1划分级别。应将级别的划分与操作工艺环境的监测明确区分开来。在下表中给出了各级别最大允许的空气尘埃粒子浓度。

级别 A B C D 等于或大于表中所列粒径的最大允许尘粒数／m3 静态 0．5μm 3520 3520 352000 3520000 5．0μm 20 29 2900 29000 0．5μm 3520 352000 3520000 未规定 动态 5．0μm 20 2900 29000 未规定

5．为了确定A区的级别，每个采样点的采样量不得少于1m3。A级区空气尘埃粒子的级别为IS0 4．8，以≥0．5μm的尘粒为限度标准。B级区(静态)的空气尘埃粒子为IS05，同时包括表中两种粒径的尘粒。对于C级区(静态和动态)而言，空气尘埃粒子的级别分别为IS07和IS08。对于D级区(静态)空气尘埃粒子的级别为ISO8。EN/ISO 14544—1规定了划分级别的方法，它根据所考虑最大粒径相应的级别，规定了最少取样点的位置及样本的大小，并规定了对所获得数据的评估方法。

6．在测定级别时，应使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，因为在远程采样系统长的采样管中，≥5．0μm尘粒的沉降速度相对比较高。在单向流系统中，应采用等动力学的取样头。

7．可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行测试，证明达到了“动态”的级别，但培养基模拟试验要求在“最差状况”下进行动态测试。EN ISO 14644—2提供了证明洁净度连续达标的有关测试信息。

洁净区和洁净空气设施级别的监测

8．应根据正式的风险分析确定的监控点位置，根据确定洁净区／洁净空气设施级别所获得的结果，进行常规的动态监控。

9．对于A级区，在关键工艺(包括设备的组装)的全过程中，应当对尘粒进行连续监测，除非有理由证明工艺过程中的污染物，如活有机体和放射性物质会损坏粒子计数器或带来危害。在此情况下，应当在出现风险因素之前，在常规测试设备的调试阶段就进行测试。在模拟运行阶段也应当进行监测。A级区的监测频率和采样量应能检出对环境的所有干扰、瞬时的事件和任何系统的损坏，并在超过警戒限度时启动报警。在灌装时，由于产品本身可以产生尘粒或细小的雾滴，证明≥5.0μm的尘粒始终达标可能并不现实，这是可以接受的。

10．建议在B级区采用相似的监测系统，尽管采样频率可以降低。尘埃粒子监测系统的重要性取决于A级区和相邻B级区之间隔离的有效性。B级区的监测频率和采样量应能检出所有的干扰、瞬时事件和任何系统的损坏，并在超过警戒限度时进行报警。 11．悬浮尘粒的监测系统可以由独立的尘埃计数器组成；用一个粒子计数器和汇流排相接，构成多点有程采样网；或用两台设备连接成一个网络。所选的系统必须适合于需测试尘粒的粒径。若应用遥控采样系统，应考虑到采样管的长度和管路中任何弯管的半径与尘粒丢失的关系。监测系统的选择还应考虑到生产操作所用物料带来的任何风险，例如物 料中有活的有机体或放射性药物质等。

12．自动化监测系统采集样量通常是所用系统采样速率的函数。监控的采样量没有必要与洁净区和洁净区设施级别正式确认时的空气采样量相同。

13．在A级区和B级区，由于≥5．0μm尘粒的浓度计数是早期诊断系统失灵的重要手段，因此尘粒的监测十分重要。电子噪声、光散射及偶发因素等的影响，可能会偶尔导致≥5．0μm尘粒的虚假计数。然而连续或有规律地出现少量的计数可能是污染事件的征兆，应对此进行调查。这类事件可早期指示HVAC系统的故障、灌装设备的问题，也可用以判断设备安装调试不当和常规操作的不良习惯。

14．表中“静态”的尘粒限度，应在操作完成，人员撤离条件下，经大约15-20分钟(指导值)“自净”后达到。

15．应按照质量风险管理原则，对C和D级区的进行动态监测。应根据所从事操作的性质来确定监控要求以及警戒／纠偏措施限度，但应能达到建议的“自净期”。

16．温度、相对湿度等其它指标取决于产品及操作的性质，这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响。

17．下表列出了各级区内示例性生产操作(可参见第28至第35条) 级别 A C D 级别 A C D 最终灭菌产品的生产操作(参见第28—30条) 高污染风险产品的灌装 高污染风险药液的配制。药液的灌装 灌装前原辅包装材料的准备、药液的配制 无菌操作(参见第3l一35条) 无菌配制和灌装 过滤前药液的配制 清洁后原辅包装材料的处理 18．当实施无菌操作实，应经常地对微生物进行动态监测，监测方法有沉降碟法、定量空气采样法和表面取样法(如：药签擦拭法和接触碟法)等。动态取样须避免对洁净区造成不良影响。在成品批档案审核，应同时考虑环境监测的结果，决定是否放行。表面和操作人员的监测，应在关键操作完成后进行。除生产操作之外，还需进行其他的微生物监控，例如在系统验证、清洁和消毒等操作后。 19．洁净区微生物监控的动态参考标准如下：

微生物污染限度参考标准(a)

级别 A B C D 空气样 cfu/m3 <1 10 100 200 沉降碟(φ90mm) cfu/4小时(b) 20．应当对微粒和微生物监控制定适当的警戒和纠偏标准。操作规程中应详细说明

结果超标时应采取的纠偏措施。

隔离操作技术

21．采用隔离操作技术能最大限度降低操作人员的影响，并大大降低无菌生产中环境对产品微生物污染的风险。隔离操作器和传递装置的设计有多种形式。隔离操作器及其所处环境的设计，应能保证相应区域空气的质量达到设定标准。隔离操作器所采用的材料在某种程度上易被穿刺或易产生渗漏。传输装置可设计成单门的、双门的，甚至可以是同灭菌设备相连的全密封系统。

22.将物品放人隔离操作器或从中取出最容易产生污染。尽管人们认为这类隔离操作器的工作区内不一定要有单向流，然而，高污染风险操作一般在隔离器中完成。

23．隔离操作器所处环境的级别取决于它们的设计及其应用。无菌操作的隔离操作器所处环境的级别至少应为D级。

24．隔离操作器只有经过适当的验证后方可投入使用。验证时应当考虑到隔离技术的所有关键性因素，例如，隔离系统内部和外部(所处环境)的空气质量、隔离操作器的消毒、传递操作以及隔离系统的完好性。

25．隔离操作器和隔离用袖管／手套系统应进行常规监测，这包括经常进行必要的检漏试验。

吹／灌／封技术

26．吹气／灌装／密封系统(简称吹／灌／封)是一套专用机械设备，连续操作，从一个热塑性颗粒吹制成容器至灌装和密封，整个过程由一台全自动机器完成。用于无菌生产的吹／灌／封设备本身装有A级空气风淋装置，在操作人员按A／B级区要求着装的条件下，该设备可以安装在洁净度至少为c级的环境中。在静态条件下，此环境微粒和微生物均应达到标准，在动态条件下，此环境的微生物应达到标准。用于生产最终灭菌产品的吹/封/备至少应安装在D级环境中。

27．因为此项技术有其特殊性，应特别注意以下几方面： ·设备设计及设备的验证；

·在线清洗和在线灭菌的验证及结果的重现性； ·设备所处的洁区环境； ·操作人员的培训和着装；

·设备关键区域内的操作，包括灌装开始前设备的无菌装配。

最终灭菌产品

28．原料和大多数产品的准备／配制至少应在D级区进行，以降低粒子和微生物污染的风险，并与过滤及灭菌操作的要求相适应。微生物污染风险比较高时，如容易长菌的产品、配制后要等相当长时间方可灭菌的产品或因故主要不在密闭容器内进行配制操作的产品，配制必须在C级环境中进行。

29．最终灭菌产品的灌装应至少在C级区进行。

30．当环境对产品污染的风险比较大时，例如灌装速度慢或容器是广口瓶、或是须暴露数秒钟后方可压塞的产品，必须在C级区内局部A级条件下灌封。软膏、霜剂、悬浊液以及乳剂一般应在C级区配制和灌封，然后作最终灭菌。

无菌配制

31．清洗后的物料应当至少在D级区处理。除在配制后须灭菌或除菌过滤的产品外，无菌原料、物料的处理应在B级区内局部A级的条件下进行。

32．在生产加工过程中须无菌过滤的药液必须在C级区内配制；配制后不作除菌过滤的产品，药液的配制应在B级区内局部A级的条件下进行。

33．无菌制备的产品，其处理和灌装必须在B级区内局部A级的条件下进行。 34．部分密封的容器(如冻干剂生产中所采用半压塞类容器)有二种传递方式：在完全压塞之前必须在B级区内局部A级条件下进行；或将其装入密封的传送车内在B级环境中传递。

35．处于暴露状态而又不再作除菌过滤的软膏、霜剂、悬浊液和乳剂，必须在B级区内局部A级的条件下配制和灌装。

人员

36．无菌操作洁净区内的人数应严加控制，这点极为重要。可能条件下，检查和监督应在洁净区外进行。

37．凡在洁净区工作的人员(包括清洁工和设备维修工)都必须定期给予操作方面的纪律教育，以使无菌产品的操作符合要求，培训的内容应包括卫生和微生物方面的基础知识。没有受过这类培训的外部人员(如按合同施工的建筑工人或维修人员)需进入洁净区时，应对他们进行特别详细的指导和监督。

38．从事动物组织加工处理的人员或者从事与现生产无关的微生物培养的工作人员不应进入无菌产品生产区，除非他们严格遵循进入上述操作区相关的标准操作规程。 39．高标准的个人卫生要求及清洁是至关重要的。应当教育从事无菌药品生产的员工使他们及时报告可能会造成污染的程度或污染的类型发生变化的异常情况；应定期进行健康检查，对那些可能导致微生物污染风险增大的员工，应由指定的称职人员负责采取适当的措施。

40．在洁净区内不得戴手表和首饰，不得涂抹化装品。

41．更衣和洗手必须遵循相应的书面规程，以尽可能减少这类活动对洁净区的污染。 42．工作服及其质量应与生产操作的要求及操作区的洁净级别相适应，其穿着方式应能保护产品免遭污染。

43．各洁净区的着装要求说明如下： ·D级区：应将头发、胡须等相关部位遮盖。应穿普通的工作服和合适的鞋子或鞋套。应采取适当措施，以避免洁净区外的污染引入本区。

·C级区：必须将头发、胡须等相关部位遮盖。应穿手腕处可收紧的连体服或衣裤分开的工作服，并穿适当的鞋或鞋套。这类服装应不脱落纤维或微粒。

·A／B级区：应当用头罩将所有头发以及胡须等相关部位全部遮盖住，头罩应塞进衣领内，应戴口罩以防散发液滴。应戴经灭菌且未上滑石粉的橡胶或塑料手套，穿经灭

菌或消毒的脚套，裤腿管应当塞进脚套内，袖口应塞进手套内。着装应不脱落纤维或粒子，并能滞留身体散发的粒子。

44．人员的便服不得带进通向B及C级区的更衣室。对于在A／B级区工作的每一位员工来说，每次操作都须更换一次清洁的无菌(经灭菌或充分消毒)防护服，或一天至少更换一次(但必须由监测结果证明这种方法的可行性)。操作期间应经常消毒手套，每工作一个阶段即应更换口罩和手套。

45．洁净区所用工作服的清洗和处理应确保其不沾带污染物，并由此导致洁净区的污染。工作服的清洗和处理应遵循书面规程，这类工作服最好设置单独的洗衣间。工作服赴理不当会损坏纤维并由此增加散发粒子的风险。 厂房

46．为了尽可能减少微粒或微生物的散发或积聚、便于清洁剂和消毒剂的重复使用，洁净区内所有外露表面都必须光滑平整、无渗漏性或有裂缝。

47．为了减少尘埃的积聚并便于清洁，洁净区内不应有难清洁的部位，货架、柜子、设备及门应尽可能便于清洁，不得使用移门。

48．吊顶应作密封处理，防止来自上方的污染。

49．管道、风管以及其它设施的安装应便于清洁，应避免不能密封的敞口和难以清洁的表面。

50．无菌生产的A／B级区内禁止设置水池和地漏。在其它洁净区内，机器设备或水池与地漏不应直接相连。在洁净要求较低区域的地漏应设水封，防止倒流。

51．更衣室应设计成缓冲室并使更衣的不同阶段分开，以尽可能降低工作服遭受微生物和微粒污染的风险。更衣室应有足够的换气次数。更衣问后段静态的级别应与其相应洁净区的级别相同。必要时，最好将进入和离开洁净区的更衣间分开设置。一般情况下，洗手设施只能安装在更衣室的第一阶段。

52．缓冲室的两扇门不应同时打开。应采用连锁系统或光学或(和)声学的报警系统来防止两扇门同时打开的情况发生。 53．洁净区过滤空气的送风应能确保在任何运行状态下对周围低级别区保持正压及气流方向，并有足够的自净能力。相邻洁净区房间之间的压差应为10—15帕斯卡(指导值)。特别要注意对高风险区域的保护，即重点保护产品以及经过清洁并与产品相接触物料直接暴露的工艺环境。当因故涉及某些致病性、剧毒性、放射性或者活性病毒或细菌性。物料或产品时，系统的送风和压差须作适当调整。有些生产操作，其设备及该区的排风可能有必要作去污染处理。

54．应证明各种气流方式无导致污染的风险，例如，应采取适当的措施确保气流不会将操作或设备以及操作人员散发的粒子吹向洁净要求高的区域。

55．应设送风故障报警系统。压差十分重要的毗邻级别区之间应安装压差表。压差数据应定期记录或列入记录文件。

设备

56．除传送带本身能连续灭菌(如隧道式灭菌器)以外，传送带不得穿越A级(或B级)区与低级别区的隔离墙。

57．在现实和可能条件下，生产设备及辅助装置的设计和安装方式，应便于在洁净区外操作、保养和维修。如需灭菌，应尽可能在完全装配后进行。

58．在洁净区内进行设备维修时，如所规定的洁净度和／或无菌状态遭到破坏，应对该区域进行必要的清洁、消毒和／或灭菌(可能时)后，方可重新开始生产操作。

59．水处理设施及其分配系统的设计、安装和维护应能确保供水达到适当的质量标准。水系统的运行不应超越其设计能力。注射用水的生产、贮存和分配方式应能防止微生物生长，例如，在70℃以上保持循环。

60．所有设备如灭菌柜、空气处理及过滤系统、呼吸过滤器和气体过滤器、水的处理、生产、贮存和配送系统等，都必须验证并定期维修保养；维修保养后，经批准方可投入使用。

卫生

61．洁净区的卫生特别重要。应按照书面规程，对洁净区进行必要的清洁和消毒。所采用消毒剂的种类应多于一种。为及时发现是否出现耐受性菌株及其蔓延情况，应定期进行环境监测。

62．应监测消毒剂和清洁剂的微生物污染状况，稀释液应存放在事先清洁过的容器内，存放期不得超过规定(经灭菌的除外)。A级和B级区应使用无菌的消毒剂和清洁剂。 63．洁净区的熏蒸可能有助于降低死角的微生物污染。

生产工艺

64．生产加工的每个阶段(包括灭菌前的各阶段)都必须采取预防措施，以尽可能降低污染。

65．活微生物类产品的配制或灌装不得在其它药品生产的洁净区内进行。但是，死的微生物疫苗或经灭活的细菌浸剂，可以与其它无菌药品在同一生产厂房内灌装。 66．无菌生产工艺的验证应当包括培养基的模拟试验(培养基灌装)。应根据产品的剂型、培养基的选择性、澄清度、浓度和灭菌的适用性来选择培养基。 67．应尽可能模拟常规的无菌生产工艺，并包括所有对结果有影响的关键生产工序。此外，还应考虑正常生产中已出现过的各种偏差及最差情况。

68．培养基模拟试验的初始验证每班需要3个连续试验。此模拟试验应在规定的时间间隔，以及HVAC系统，设备，工艺及班次数有重要的变更后重复进行。培养基模拟试验通常每班每一工艺每年进行2次。

69．培养基灌装容器的数量应足以保证评价的有效性。对批次量比较小的产品而言，培养基灌装的数量至少应等于产品的批次量。培养基模拟试验应以不长菌为目标，并应遵循以下规则：

·当灌装数少于5000单位时，不得检出污染； ·当灌装数在5000—10000单位之间：

1．出现一个(1)污染单位，应进行调查，包括考虑重新进行培养基灌装； 2．出现两个(2)污染单位，应在调查后进行再验证。 ·当灌装数在10000单位以上：

1)出现一个(1)污染单位应进行调查；

2)出现两个(2)污染单位，应在调查后进行再验证。

70．任何批次量的生产，断续地出现微生物污染可能是低水平污染的象征，应对此进行调查。明显失败的调查应包括对上一次成功的培养液灌装以来所生产的所有批次无菌保证的潜在影响。

71．应特别注意，任何验证活动均不得危及生产的安全。

72．水源、水处理设施及水的化学和微生物污染状况应定期监测，必要时还应监测细菌内毒素。应保存监测结果及所采取纠偏措施的相关记录。

73．当无菌操作正在进行时，应特别注意减少洁净区内的各种活动。人员走动应有控制并应十分小心，以避免剧烈活动散发过多的微粒和微生物。由于所穿工作服具有不透气的特性，环境的温湿度不宜过高。

74．应当尽可能减少起始原料的微生物污染程度。如监测结果表明有必要时，质量标准中应当包括微生物限度标准。

75．洁净区内应尽可能不存放易产生纤维的容器和物料。 76．必要时，应采取措施减少终端产品的微粒污染。

77．最终清洗后物料、容器和设备的处理应能避免再次污染。

78．应尽可能缩短物料、容器和设备的清洗、干燥和灭菌的间隔时间以及灭菌至使用的间隔时间。应建立规定贮存条件下的时限控制标准。

79．应尽可能缩短药液从开始配制到灭菌(或除菌过滤)的间隔时间。应根据每种产品的组份及规定的贮存方法来确定他们各自的时限控制标准。

80．应监控灭菌前产品的微生物污染水平。应确立灭菌前产品的微生物污染控制标准，此标准与所采用灭菌方法的有效性有关。不管是无菌灌装的药品还是最终灭菌的药品，每批产品的微生物污染水平均应测定。若最终灭菌采用了过度杀灭的参数，可能只需要定期监测产品的微生物污染水平。对于实施参数放行的系统，应测定每一批药品的微生物污染水平，并将它作为工艺控制的一项测试。必要时，还应监控内毒素。可能条件下，应在紧挨灌装点的位置，用除菌过滤器将所有药液，尤其是大容量注射剂进行除菌过滤。

81．无菌操作所需的物料、容器、设备和任何其它物品都应灭菌，并通过与墙密封的双扉灭菌柜进入无菌操作区，或以其它方式进入无菌操作区，但不得引人污染。非燃性气体应通过除菌过滤器进入洁净区。

82．任何新的工艺都须验证其有效性。应根据工艺及设备的实际运行情况，定期进行再验证，确认已验证的状态，或在工艺及设备有重要变更后，进行再验证。

灭菌

83．所有的灭菌工艺都应验证。应特别注意那些在现行的欧洲药典中没有收载的灭菌方法或者被灭菌产品不是一种简单的水溶液或油溶液时所采用灭菌方法。可能条件下，应尽量采用热力灭菌法。任何情况下，所采用的灭菌工艺必须同时获得注册和安监这个部门的认可。

84．任何灭菌工艺在投人使用前，都必须通过物理检测手段和必要时的生物指示剂试验，来验证其对产品的适用性及灭菌效果，即每种被灭菌品的所有部位都达到了设定

的灭菌要求。应对工艺的有效性定期进行再验征 (一年至少一次)。设备有重要变更后，应进行再验证。应保存再验证的结果和记录。

85．所有的被灭菌品均须按规定的要求处理，以获得良好的灭菌效果，灭菌程序的设计应确保灭菌完全。

86．应通过验证确立所有灭菌程序的装载方式。

87．应将生物指示剂作为灭菌监控的补充手段。应按供货商的要求保存和使用生物指示剂，并通过阳性对照试验来确认其质量。使用生物指示剂时，应采取严格措施，防止由其所致的微生物污染。

88．应当有明确区分已灭菌产品和未灭菌产品的方法。每一车(盘或其它装载设备)产品或物料均应贴签，清晰地注明品名、批号并标明是否已经灭菌。必要时，可用湿热灭菌指示带来指示一批(或一个亚批)是否已灭过菌，但事实上，灭菌指示带并不能确保该批的无菌特性。

89．每一个灭菌批次都应有灭菌记录。应把灭菌记录作为该批产品放行与否的一个依据。

热力灭菌

90．每次热力灭菌均应用适当大小的记录纸记录灭菌过程的时间／温度曲线。也可用具有适当精确度和准确度的其他设备记录。应通过验证确定监控和／或记录灭菌温度探头的位置。可能条件下，在验证过程中，应在同一部位安放另一支独立的测温探头作对照。

91．可使用化学或生物指示剂，但它们不得替代物理测试。

92．应留有足够时间保证所有被灭菌品都达到设定的灭菌温度后，才开始计算灭菌时间。每种装载方式所需升温时间均须测定。

93．在灭菌高温阶段后，应有措施防止冷却过程中已灭菌品遭受污染。任何与产品相接触的冷却用液体或气体都应当是灭过菌的，除非能证明任何渗漏的容器不可能被批准投放市场。

湿热灭菌

94．湿热灭菌程序监控的参数应包括灭菌温度和压力。程序控制仪表通常应独立于监控及记录仪表。如采用白控和监测系统，该系统应经过验证，以确保符合关键工艺的要求。该系统应能记录系统本身以及工艺运行过程中出现的故障，操作人员应监控这类故障的发生。应定期将独立的温度显示器的读数与灭菌过程中记录获得的图谱对照。对腔室底部装有排水口的灭菌柜而言，可能需要测定并记录该点在灭菌全过程中的温度数据。如灭菌程序中包括抽真空操作，则应经常对腔室作检漏试验。

95．被灭菌品如果不是密封容器中的产品，则应用合适的材料将其适当包扎，所用材料及包扎方式应有利于空气排放、蒸汽穿透并在灭菌后能防止污染。在规定的温度和时间内，被灭菌物品所有部位均应与灭菌剂充分接触。

96．应注意，灭菌用蒸汽应达到适当的质量标准。蒸汽中含添加剂的量不应给产品或设备造成污染。

干热灭菌

97．干热灭菌时灭菌柜腔室内的空气应循环并保持正压，以阻止非无菌空气进入。进人腔室的空气应经过高效过滤器过滤。当干热灭菌用于去除热原时，验证应包括内毒素挑战试验。

辐射灭菌

98．辐射灭菌主要用于热稳定性差的材料和产品的灭菌。许多药品和某些包装材料对辐射敏感，因此，只有经试验证明本法对产品质量没有不良影响时方可采用。紫外光照射通常并不是一种可行的灭菌方法。

99．辐射灭菌过程中，应采用剂量指示剂测定辐射剂量。这种剂量指示剂能指示产品本身所吸收的剂量，它不受辐射源辐射速率的影响。为确保辐射灭菌器中始终有剂量指示剂，被灭菌物品中应安放足够数量的剂量指示剂，其安放间隔不宜过大。塑料剂量指示剂应在其校正的有效期内使用。辐射灭菌后，应尽快从剂量指示剂读取数据。 100．生物指示剂可作为一种附加的监控手段。

101．验证方案应包括对包装密度变化所致影响的考察。 102．物料处理规程应能防止已辐射品与未辐射品的混淆。为区分已辐射品和未辐射品，在每个包装上均应有辐射后能产生颜色变化的辐射指示片。 103．应在规定的时间内达到总的辐射剂量标准。

环氧乙烷灭菌

104．只有在其它灭菌方法不能采用时方可采用本法。灭菌程序验证应能证明环氧乙烷对产品不会造成破坏性影响，并证明不同产儡或原料所设定的排气条件和时间能够确保所有残留气体及反应产物降低至设定的合格限度。

105．气体与微生物细胞直接接触是至关重要的，应采取预防措施，以避免微生物被包藏在晶体内或干燥的蛋白质内。包装材料的性质和数量对灭菌效果有明显的影响。 106．在通气前，物料应达到灭菌工艺所要求的温湿度平衡条件。同时，应尽可能缩短灭菌前的等待时间 107．每次灭菌时，应将适当的、一定数量的生物指示剂安放在被灭菌品的不同部位，用以监控灭菌程序，所获得的监控结果应归人相应的批记录。

108．每次灭菌记录的内容应包括：完成整个灭菌过程的时间、灭菌过程中腔室的压力、温度和湿度、环氧乙烷的浓度及总消耗量。应用仪表记录整个灭菌过程的压力和温度，灭菌曲线应归入相应的批记录。 109．灭菌后的物品应存放在受控的通风环境中，以便将气体残留及反应产物降低至规定的限度以内。此工艺过程应进行验证。

非最终灭菌药品的过滤

110．就可最终灭菌的产品而言，仅采用除菌过滤是不充分的。现行的灭菌法中，蒸汽灭菌应是首选的灭菌法。如果药品不能在其最终容器中灭菌，可用孔径为0．2 μm (或更小)的除菌过滤器(或除菌效果更好的材料)将药液滤入预先灭菌的容器内。这类过滤器

能滤除绝大多数细菌和霉菌，但不能将病毒或支原体类全部滤除。应考虑采用某种程度的热处理方法来弥补除菌过滤的不足。

111．与其它灭菌方法相比，除菌过滤的风险最大，因此，建议在靠近灌装点位置安装第二只灭过菌的除菌过滤器再过滤一次。最终除菌过滤应尽可能接近灌装点。 112．过滤器的材质应尽可能不脱落纤维。 113．应采用适当的方法对除菌过滤器在使用前的完好性进行检查，并在使用后立即确认其完好性。常用的方法有：起泡点试验、扩散流试验或压力保持试验。验证中，应测定过滤已知体积药液所需的时间及过滤器二侧的压差。在常规生产中，任何明显偏离上述数据的情况均应记录并调查原因。调查结果应归入批记录。关键气体过滤器和呼吸过滤器的完好性，应在使用后检查，其它过滤器的完好性也应定期检查。 114．同一只过滤器的使用不得超过一个工作日，除非经过验证。

115．过滤器不得吸附药液的组份或向药液中释放其它物质，影响产品质量。

无菌产品的最终处理

116．在全压塞之前，半压塞的冻干玻璃瓶应当始终处于A级条件下。

117．应采用经验证的适当方法完成产品的密封。融封的产品(如玻璃或塑料安瓿瓶的形式)应作100％的检漏试验。其它密封形式的完好性应根据适当的规程抽样检查。 118．在已压塞小瓶的铝盖完成轧盖以前，无菌灌装小瓶的密封系统是不完整的，因此，应当在压塞后尽快完成轧盖。

119．由于轧盖设备能产生大量的非活性微粒，此类设备应当放置在单独的场所并配置适当的抽风机。

120．小瓶的轧盖可以采用经灭菌的盖以无菌操作形式完成，也可在无菌区外以洁净的方式完成，在后一种情况下，小瓶应在A级环境下保护下，直致离开无菌操作区，且此后已压盖的小瓶应有单向流保护直至完成轧盖。

121．缺塞或压塞出现移位的小瓶在轧盖前即作报废处理。当轧盖操作台需要人员干预时，应有适当措施，防止直接接触小瓶，以最大限度地降低微生物污染的风险。 122．半隔离操作系统和隔离操作器可能有利于实现所需的条件和降低对轧盖操作的人为干扰。

123．在抽真空状态下密封的容器，应在预先确定的适当时间后，检查其真空度保持水平。

124．非经肠道用药品的容器在灌装后，应逐一对其外部污染或其它缺陷进行检查。如采用灯检法，应在照度和背景均受控条件下进行灯检。应定期检查灯检人员的视力(佩戴眼镜的员工，可戴镜检查)，并允许他们在眼疲倦时，暂停灯检并进行休息。如果采用其它检查方法，该方法应经过验证并定期检查设备的性能。结果应有记录。

质量控制

125．成品的无菌检查只能作为确保无菌一系列控制措施的最后一项措施来看待。产品的无菌检查法应进行验证。

126．在批准实施参数放行条件下，应特别注意验证及生产全过程的监控。

127．应从批产品中抽取具有代表性的样品作无菌检查，尤其应从该批中污染风险最大的那部分产品中抽取样品，例如：

1)对无菌灌装产品而言，所取的样品必须包括最初灌装的产品、最终灌装的产品以及灌装过程中发生较大偏差后的产品。

2)对最终灭菌的产品而言，应考虑从可能的冷点处取样。

欧盟GMP附录2

标题：人用生物制品的生产

目 录

范围………………………………………………………………………………………(121) 注………………………………………………………………………………………(121) 总则………………………………………………………………………………………(121) 人员………………………………………………………………………………………(121) 厂房与设备………………………………………………………………………………(122) 动物房及管理……………………………………………………………………………(123) 文件系统…………………………………………………………………………………(123) 生产………………………………………………………………………………………(123) 起始原料………………………………………………………………………………(123) 种子批和细胞库系统…………………………………………………………………(123) 操作原则………………………………………………………………………………(124) 质量控制…………………………………………………………………………………(124)

范围

生物制品生产中所采用的各种方法是形成正确法规控制的一个关键因素，因此，生物制品可主要根据其生产方法进行分类。按照以下方法制备的生物制品属本附录适用的范围。采用这些方法生产的生物制品有：疫苗、免疫血清、抗原、激素、细胞因子、酶和其他发酵产品(包括单克隆抗体和由重组DNA技术生产的产品)。 a)微生物培养物，不包括应用重组DNA技术生产的产品；

b)微生物和细胞培养物，包括那些由DNA重组或杂交技术生产的产品； c)生物组织提取物；

d)通过胚胎或动物的活体繁殖。

(a类产品不一定需要执行本附录的所有条款。)

①

注

本指南起草时，已考虑了由WHO提出的有关生产企业和质量控制实验室的通则要求。

本指南未阐述针对具体种类生物制品的详细要求，因此，应注意由CPMP(产权药品委员会)公布的其他指南．例如：关于单克隆抗体指南的通告和关于重组DNA技术产品指南的通告(“欧共体药品管理规定”第三卷)。

总则

生物制品的生产有一些与产品特性及工艺相关的特殊考虑，使其在生产、控制和监管方式上有必要制订一些特别的注意事项。

用化学或物理方法生产的常规药品，具有高度的一致性。与常规药品不同，生物制品的生产涉及生物工艺和生物材料，如细胞培养或活有机体材料的提取。这些生物工艺本身可能具有固有的可变性，因此，副产品的种类和特性都会有变化，甚至培养过程中所用的原料也是污染微生物生长的良好培养基。

生物制品的控制通常采用生物分析技术，其检定结果比理化测定有更大的可变性。因此，在生物制品生产中，中间过程的控制显得尤为重要。 人员

1．从事生物制品生产相关工作的所有人员(包括清洁、维护或质量控制人员)都应接受与所生产的制品及各自工作相关的专门培训。每个人都应接受卫生和微生物学的有关知识和培训。 —————————

① 采用这些笔法生产的生物制品有：疫苗、免疫血清、抗原、激素、细胞因子、酶和其他发酵产品（包括单克隆抗体和由重组DNA技术生产的产品）。

2．负责生产和质量控制的人员应具有足够的相关专业知识，如：细菌学、生物学、生物测定学、化学、医学、药剂学、药理学、病毒学、免疫学和兽医学，并有足够的实践经验，能履行与工艺有关的管理职能。

3．为了产品的安全，应考虑员工的免疫状况。所有从事生产、维修、检验和动物饲养的人员(以及检查员)，均应在必要时接种适当的疫苗，并定期体检。除注意员工避免接触传染源、强毒素或过敏原等显而易见的问题外，还应注意避免传染源污染生产批次产品的风险。参观人员一般不得进入生产区。 4．如员工的免疫状况出现可能对产品质量有不利影响的变化时，应将其调离生产区域。只有定期进行免疫状况或X光胸透检查的员工，方可从事BCG疫苗(卡介苗)和结核菌素产品的生产。 5．工作期间，员工不得从有可能接触活有机体或动物的区域穿越到生产其他产品或处理不同有机体的区域中去。如果不能避免穿越，则这些区域的员工应严格遵循明文规定的净化程序，包括更衣、换鞋，必要时还应淋浴。

厂房与设备

6．生产厂房环境的微粒和微生物污染控制的级别应与产品和生产操作相适应，应注意起始原料的污染水平及对成品污染的风险。

7．生物制品之间存在的交叉污染风险，尤其是在使用活有机体的生产工艺阶段，可能要求对厂房和设备采取特别的预防措施，如：使用专用厂房和设备、阶段性产品生产、使用密闭系统等。避免交叉污染所需的隔离措施取决于产品的特性和所使用的设备。 8．卡介苗和结核菌素生产中的活菌处理，原则上应使用专用设备。

9．炭疽杆菌、肉毒杆菌和破伤风梭状杆菌灭活完成前的生产应使用专用设备。 10．如设备专用于孢子形成体的产品，且在任何时候只生产一个产品，则阶段性生产此类产品是可以接受的。

11．如采用密闭的生物发酵系统，则单克隆抗体和由DNA技术制备的产品可同时在同一区域生产。

12．如果有适当的防止交叉污染的措施，则收获后的生产步骤可同时在同一个生产区域进行，死疫苗和类毒素应在疫苗灭活或脱毒后方可同时加工。

13．无菌产品的生产应在正压区内进行，但为防止污染，病原体暴露的操作可在特殊负压区进行，采用无菌工艺处理病原体的负压区或生物安全柜，其四周应是一个正压的无菌区。

14．在相关加工区域中应使用专门的空气过滤装置，处理活病原体区域的空气不应再循环。

15．生产区和设备的设计和平面布置应便于有效地清洁和去除污染(如：熏蒸)。应验证清洁和去除污染规程的有效性。

16．用于活有机体处理的设备，其设计应能保持培养物的纯净状态，并在加工过程中免遭外源性污染。

17．管道系统、阀门和呼吸过滤器应设计合理，以便清洁和灭菌。应鼓励采用“在线清洁”和“在线灭菌”系统。发酵罐的阀门应能用蒸汽灭菌完全。空气呼吸过滤器应是疏水性的，其使用有效期应经过验证。

18．一级隔离的设计及测试应证明确无泄漏的风险。 19．可能含有致病微生物的排放液应有效去除污染。

20．由于生物制品或生物工艺的可变性，在生产过程中，需要称量某些添加剂或成分(如缓冲液)，在这些情况下，生产区域可存放少量物料。

动物房及管理

21．许多生物制品的生产需用动物，例如：脊髓灰质炎疫苗要用猴，抗蛇毒血清要用马和羊，狂犬病疫苗要用兔、小鼠和仓鼠，血清促性腺激素要用马。此外，大多数血清和疫苗的质量控制也要用动物，如：百日咳疫苗要用小鼠，热原检测要用兔，卡介苗要用豚鼠。

①

22．86／609／EEC号指令详细阐述了动物房、动物管理和检疫的总体要求。生物制品的生产和质量控制用动物房应该与生产区和质量控制区分开。应监控并记录用于起始原料的动物健康状况，此外，还应监控并记录用于质量控制和安全测试用动物的健康状况。这类动物房的工作员工必须有特殊的工作服和更衣设施。生物制品生产或质量控制中要用猴时，应遵循现行WHO对生物原料n7中的有关要求予以特殊考虑。

文件系统

23．对生物起始原料的质量标准中，需额外规定来源、起源、所用的生产和控制方法，尤其是微生物的控制。

24．对生物制品的原液和中间体应建立质量标准。

生产

起始原料

25．应明确规定起始原料的来源、起源及适用性。当必需的检测周期很长时，可允许在获得测试结果之前即使用该起始原料进行生产。在此情况下，只有这些检测结果符合标准，成品方可放行。

26．起始原料需要灭菌时，应尽可能采用热力灭菌。必要时，也可采用其他适当的方法来灭活生物原材料(如辐射法)。 种子批和细胞库系统

27．重复培养或多次传代可能会产生不需要的特性逐渐变异，为防止这种变异，所有经微生物培养、细胞培养或通过胚胎和动物繁殖而获得的生物制品的生产，应建立一个由主种子和工作种子或主细胞库和工作细胞库组成的系统。

——————————

① 欧洲议会和欧洲理事会的2003/65/EC号指令，于2003年7月22日修订了欧洲理事会86/609/EEC号指令，该指令相当于实验及其他科学试验用动物保护的成员国法律、法规及行政管理规定（OJ L230,16.09.2003,p.32-33）。

28．种子批或细胞库和成品之间的代次(倍增次数、传代次数)应与上市许可资料一致。生产规模的扩大不得改变这种基本关系。

29．应对种子批和细胞库的污染情况充分进行鉴定和测试。只有连续批次产品的质量和特性持续稳定，方能进一步确认种子批和细胞库的适用性。种子批和细胞库建立、保存和使用的方式，应能最大限度降低污染或变异的风险。

30．应在适当受控的环境下建立种子批和细胞库，以保护种子批、细胞库以及操作人员的安全。在种子批和细胞库的建立过程中，其他活的或有传染性的物质(如病毒、细胞系或细胞株)不应同时在同一区域或由同一个人操作。

31．种子库和细胞库的稳定性和复壮情况应有书面记录。储藏容器应密封，贴上清晰的标签，并在适当温度下保存。库存台账应妥善保存。冷藏库的温度应有连续记录，液氮储藏应适当监控。任何偏离预设温度限度的偏差及纠偏措施都应记录。

32．只有经批准的人员才被允许从事种子批和细胞库的操作，且这种操作应在负责人员的监督下进行。接触种子／细胞库的人员应有所控制。不同种子批或细胞库的储藏方式应能避免混淆或交叉污染。最好将种子批和细胞库分开储藏在不同的地方，以最大限度避免全部丢失的风险。

33．在储藏期间，装有主种子批／主细胞库或工作种子批／工作细胞库的全部容器应同等处理。一旦从库存中取出使用，就不得再返回库存。

操作原则

34．应证明培养基促进生长的特性。

35．往发酵罐和其他容器中加料或培养基以及从中取样时，都应在严格的控制条件下进行，以确保不发生污染。加料或取样时，还应确保容器连接正确无误。

36．产品的离心和混合过程可能有气溶胶形成，有必要对这些操作采取隔离措施，以防止活性微生物的转移。

37．培养基应尽可能在线灭菌。应尽可能采用可在线灭菌的过滤器，例行向发酵罐中通气、添加培养基、酸或碱、消泡剂等。 38．应认真考虑并对任何必要的去病毒或灭活步骤进行验证(见产权药品委员会指南的注释)。

39．生产过程中进行灭活或去病毒处理时，应采取措施防止已处理产品被未处理产品重新污染的风险。

40．用于色谱分离的设备种类很多，一般说来，某个产品的纯化应使用专用的色谱分离设备，这些设备在批次之间应进行灭菌或清洁。不提倡将同一设备用于产品生产的不同阶段。应明确规定分离柱的合格标准、有效期和清洁或灭菌方法。

质量控制

41．中间控制对确保生物制品质量的一致性极为重要。这些控制对产品质量(如去病毒)十分重要，但无法对成品进行，应在适当的生产阶段中完成。

42．必要时，应在适当的储藏条件下保存足够数量的中间体样品，以便对某一批次的 中间控制进行复试或确认。

43．有必要连续监控某些生产工艺，如发酵工艺。连续监控的数据应是批记录的组成部分。

44．当采用连续培养时，应特别考虑由这种生产方法而产生的质量控制要求。

欧盟GMP附录3 标题：放射性药品生产

目 录

原则……………………………………………………………………………………… (128) 人员……………………………………………………………………………………… (128) 厂房和设备……………………………………………………………………………… (128) 生产……………………………………………………………………………………… (128) 质量控制………………………………………………………………………………… (129) 发运和召回……………………………………………………………………………… (129)

原则

放射性药品的生产和加工具有潜在危险性，风险的程度与辐射类型和放射性同位素的半衰期关系比较大。防止交叉污染、放射性核污染物的残余辐射及废物处理均必须特别注意。对许多放射性药品来说，有必要考虑小批量频繁生产的特殊性。由于半衰期短，某些放射性药品放行时，有些质量控制项目尚未完成。在这种情况下，对质量保证系统有效性的持续评估就显得尤为重要。

注

放射性药品的生产必须符合欧洲原子能共同体法令的要求，该法令制订了公众和生产操作人员防止离子辐射危害的健隶防护基本标准；此外．放射性药品的生产还必须符合成员国的其他相关规定。

人员

1．生产放射性药品区域的所有人员(包括清洁和维修保养人员)应接受这类产品相关的专门培训，应向他们详细介绍辐射保护的相关知识并进行必要的培训。

厂房和设备

2．放射性药品的贮存、加工、包装和控制应在指定的独立厂房内完成。放射性药品生产的设备应当专用。

3．为了防止放射性微粒的泄漏，产品暴露区域的空气压力应有必要低于周边环境。与此同时，还必须避免产品受周边环境的污染。

4．对无菌药品而言，产品或容器暴露的工作区应符合《无菌产品》附录规定的环境要求。在过高效过空气滤器的层流工作台配置气锁人口即可实现这一目标。全隔离系统也可满足上述要求，它的环境条件至少应为D级。

5．放射性药品生产区的排风不应再循环使用，排放口的设计应能防止放射性微粒和气体污染环境。

应有防止空气经排风管道倒流(当排气扇发生故障时)进入洁净区的系统。

生产

6．为了降低交叉污染或混淆的风险，应避免在同一超净工作台，同一时间生产不同的放射性药品。

7．在所有测试结果尚未完成之前，就必须对一批产品做出放行或报废决定时，工艺验证，中间控制、工艺参数及环境的监控显得尤其重要。

质量控制

8．当产品必须在所有测试完成前放行时，同样必须由产品质量负责人对该批产品放行做出正式书面决定。此情况下，应有书面规程，详细规定批发放前，应仔细审核的所有生产和质量控制资料。规程还应规定，如果在产品发放后，发现测试结果不合格时产品质量负责人应采取的措施。

9．除非药品注册证另有规定，每批药品都应留样。 发运和召回

10．应保留详细的销售记录并有书面规程，描述停止使用不合格放射性药品应采取的措施。应能证明召回可在最短时间内完成。

欧盟GMP附录4

标题：兽用非免疫药品的生产

注：

本附录适用于2001／82／EC法令规定的所有兽用非免疫药品，兽用免疫药品另有单独的附录。

目 录

用于药用饲料生产的兽药生产…………………………………………………………(132) 外用寄生虫兽药的生产…………………………………………………………………(132) 含有青霉素的兽药生产…………………………………………………………………(132) 产品留样(1．4 viii和6．14条)………………………………………………………(133) 无菌兽药…………………………………………………………………………………(133)

用于药用饲料生产的兽药生产 这二段采用的术语：

—药用饲料(A medicated feedingstuff )是一种或数种兽药与一种或数种饲料的混合物，因这类混合物符合2001／82／EC号法令第1(2)条规定的治疗、预防或其他特性要求，可直接上市，用于喂养动物，不需要再进一步加工处理。

—药用饲料的预混品(premix for medicated feedingstuffs下称兽药)则是任何一种预先制备，用于生产药用饲料的兽药产品。

1．兽药的生产需要使用大量源自植物的物料，很容易招致虫害和鼠害。生产厂房设施的设计、装备和运行应能将此类风险降至最低(3．4)，并应按虫害控制规程进行管理。 2．因兽药生产过程中产生大量粉尘，应特别关注避免交叉污染和便于清洁(3．14条)，例如尽可能配备密闭的输送系统和捕尘装置等，即便这样，生产区仍需定期清洁。 3．如果生产过程很有可能对活性物质的稳定性明显有不利影响，例如小丸(pellet)生产时使用蒸汽，则每批产品的生产应采用相同的操作方法。

4．如果兽药的生产区不在主厂房或主要生产车间，则应考虑在指定的区域中生产。另一种办法是在兽药生产区域周围设置缓冲区，以最大程度减少对其他产品污染的风险。

外用寄生虫兽药的生产

5．为降低3．6条中所述交叉污染的风险，作为动物外用药物的外寄生虫兽药，属须办理注册方可上市的兽药产品。这类产品可在特定的杀虫剂生产区按阶段性方式生产和分装。但其他类型的兽药产品，不得在杀虫剂生产区域生产。

6．应采用经过充分验证的清洁规程以防止交叉污染。应按照指南的要求，采取各种措施确保兽药的安全贮存。

含有青霉素的兽药生产

7．动物对兽药中的青霉素没有人体那样的超过敏反应，尽管也有马和狗出现过敏反应事件的记录。但其他一些物质对某些物种是有毒性的，例如，离子载体类抗生素(ionophore antibiotics)对马就属这种情况。尽管兽药在专用生产区生产时，达到了独立系统(3．6条)的要求，但是，仍有必要根据GMP指南的要求，采取各种措施，防止交叉污染和保证操作人员的安全。在这种情况下，含青霉素产品的生产应分阶段进行，并在每一阶段结束后，立即按经验证的清洁及去污染规程适当处理。 产品留样(1．4 viii和6．14条)

8．由于兽药产品的最终包装的体积很大，尤其是制备药用饲料的预混品，要求生产企业取成品包装来保存每批的留样不太可行，但生产厂应确保每批兽药留有足够的、有代表性的样品，并按照指南的要求存放。 9．任何情况下，储存样品所用包装材料的材质应与市售内包装材料使用的材质相同。

无菌兽药

10．如经过药品主管部门的认可，最终灭菌兽药生产厂房的洁净度级别可低于附录“无菌药品”的要求，但不得低于D级。

欧盟GMP附录5

标题：免疫类兽药制品的生产

目 录

原则………………………………………………………………………………………(136) 人员………………………………………………………………………………………(136) 厂房………………………………………………………………………………………(137) 设备………………………………………………………………………………………(138) 动物和动物房……………………………………………………………………………(139) 消毒一废物处理…………………………………………………………………………(139) 生产………………………………………………………………………………………(139) 原料………………………………………………………………………………………(139) 培养基……………………………………………………………………………………(140) 种子库和细胞库系统……………………………………………………………………(140) 操作原则…………………………………………………………………………………(140) 质量控制…………………………………………………………………………………(141)

原则

在使用和评估免疫类兽药生产的质量体系时应充分考虑其生产的特殊情况。 由于动物及其致病抗原种类繁多，造成免疫制品的种类很多，而生产量(需求)又很低，所以生产往往分阶段的。而且因为该类制品的生产工艺本身的性质，如采用培养工艺，无法最终灭菌等，应特别注意防止制品遭受污染及交叉污染。必须防止生产过程对外界环境的污染，尤其是生产过程中使用致病生物制剂。当生产过程中使用对人有致病性的生物制剂时，必须充分考虑对操作人员的保护措施。

制品生产工艺的局限性，免疫制品本身的不确定性，质控检定并不能提供制品质量的充分信息，所有这些因素决定了质量保证体系在生产过程中的特殊地位和作用。对GMP和本附录所述各个方面的控制，无论如何强调都不会过分。特别重要的是，应严格地对GMP各方面(设备、厂房、产品等)监控所获得的数据进行评估，作出书面决定，采取必要措施并有相应记录。

人员

1．所有在制品生产区域工作的人员(包括清洁和维护人员)都必须给予卫生和微生物方面的知识培训，以及与其工作相关的产品知识的培训。

2．负责人员则应获得下列某些或全部专业领域的培训：细菌学、生物学、生物统计学、化学、免疫学、药学、寄生虫学、药剂学、药理学、病毒学和兽药学，此外，他们还应具备环境保护方面的必要知识。

3．应采取措施防止生产人员被生产过程中所用的生物制剂所感染，若所用生物制剂对人体具有致病性，则应采取有效措施防止操作人员被制剂或实验动物感染。

必要时，人员应接种疫苗和接受体检。 4．应采取必要措施防止操作人员将生物制剂携带出生产区。应根据生物制剂的种类， 采取诸如要求员工在离开生产区前更衣和强制淋浴的措施。

5．对于免疫制品而言，应特别关注人员所致的污染或交叉污染的风险。

应采取一系列的措施并制定确保不同生产步骤使用适当防护服的规程，才能防止人员对制品的污染。

应采取一系列措施，制定规程，确保人员在采取适当的消除风险的预防措施后，方可

从一个区域去另一个区域，此条件下，才能防止人员对制品的交叉污染。在同一天内，人员不得从活疫苗生产区或动物饲养区进入其他产品的生产区域。若此情况不可避免时，必须制定明确的脱污染规程，这类生产区的人员应更衣、换鞋，接着再淋浴(必要时)。

若封闭生产区在过去的12小时内没有敞开的生物操作，人员进入该区域对密封的培养物和去污的表面进行检查，则可认为无交叉污染的风险，除非那种生物体是外来生物体。

厂房

6厂房设计应同时考虑对产品和环境的防污染控制。可采用隔离区、独立系统／洁净区或控制区来实现这一目标。

7．活生物体的处理应在隔离区进行。隔离区域的级别取决于该微生物的致病性和是否系特异生物体(参见90／219／EEC和90／220／EEC类其他法规文件)。

8．应在洁净区处理已灭活生物制剂。从组织中分离的非感染细胞株的操作，以及在某些情况下，培养基的除菌过滤，也应在洁净区进行。

9．产品或组分的暴露操作，如在后续生产步骤中不再灭菌处理，则须在B级区的层流保护(A级)下进行。

10．其他活生物体的处理(如：QC，研发和诊断试验等)，若与生产操作处在同一厂房，应在隔离和分开的区域进行。隔离区域的级别取决于该微生物的致病性和是否为外来生物。在进行诊断操作时，都会引入高致病生物，因此隔离区的级别应足以消除风险。对于与生产处于相邻厂房的QC或其他操作，有时需考虑使用隔离系统。

11．隔离装置应易于消毒并满足以下要求： a．无直接对外的排风口

b．保持负压，排风应通过高效过滤器，不得在本区域以外的区域使用循环回风。循环回风应安装有高效过滤器再次进行处理(通常，循环风通过正常供风管经高效过滤器进入该区域)。但如排风通过两道高效过滤，对第一道高效滤器连续监控其完整性，能在第一道滤器损坏后仍能保证排气的安全，则跨区域再循环利用回风也是允许的。

c．用于处理外来生物制剂的生产区的排风必须通过两组相互串联的高效过滤处理，且不得使用循环回风。

d．应有收集并消毒灭菌器、生物反应器等设备流出的污染液体(包括受污染的冷凝水)的系统。固体废物，包括动物尸体，应经适当的消毒、灭菌或焚化处理。被污染过滤器的拆除方式应保证安全。

e．更衣室的设计和使用应采用气锁方式，并有适当的清洗和淋浴装置(必要时)。压差设计应确保工作区域和外界无空气对流，并且在外界穿的衣服不被污染。

f．物流气锁系统的设计应确保工作区域和外界污染空气无对流，且在气锁中的物料 不被污染。气锁的大小应考虑能有效地对通过该气锁物料的表面作去污染处理。应考虑气锁门之间的时间延迟装置，以使其中的去污过程有时间保证。

g．在多数情况下，应设双扉灭菌柜式的隔离方式，以便废物在去污后移出，物料在灭菌后进人。

12．物流和人流通道应装备有互锁或其他适当装置以防止两边的门被同时打开。更衣室送风的洁净度应与生产区一致，并设排风系统，使其空气循环系统独立于生产区域并保持适当的换气次数。物料通道通常也应具备相同的排风装置，但是不具排风或只有送风的物流通道也可以接受的。

13．易引起污染的生产操作，如细胞维护，培养基配制，病毒培养等，应在分开独立的区域进行。对于动物和动物制品的处置操作应有适当的防护措施。

14．对消毒剂具耐受性的生物制剂(如，形成芽孢的菌)的处理，应使用专门独立的生产区域，直至该生物制剂被完全灭活。

15．除混合及随后的灌装外，一个区域只能同时生产处理一种生物制剂。 16．生产区的设计应方便在产品更换时，易采用经验证的方法进行清洁消毒。 17．生物制品的生产可在控制区中进行，先决条件是能在完全密闭经热力灭菌的设备中生产，且所有管道在连接后并断开前进行热力灭菌。如在层流罩下采用无菌操作技术，对已灭菌管道连接次数较少，且能保证不泄漏，则这种方式也是可以接受的。不同生物制品所用管道断开前脱污染的灭菌参数必须经过验证确定。若无意外的交叉污染的风险，则同一区域的不同生物发生器可以生产不同的生物制品。然而在一般情况下，通常要求使用隔离系统生产的制品，应做到专区专用。

18．生产用动物饲养的动物房应有适当的隔离和／或洁净区措施，且与其他动物房分开。

使用致病生物制剂Qc试验用动物房，应充分隔离。

19．只有经批准的人员方可进人生产区，必要时，应将简明的规程张贴在生产区出入口。

20．所有厂房相关的文件，应保存在工厂的主文件夹中。

应采用平面图和文字描述的方式详细描述工厂厂址及建筑，每个房闯的功能和使用条件，用于何种生物制品等都应有详细描述。此外，应标明人流和物流。

应在文件中注明不同动物房所饲养动物的种类，或在现场作适当标志。 应注明工厂周边的设施。

在隔离区和／或洁净区域的平面图上应描述空调净化系统，标出送风及排风口、过滤器位置及其规格标准，每小时的换气次数和压差。还应标出压差表监控哪些地方的压差。

设备

21．设备的设计和安装应符合产品生产的特定要求。

在生产使用前，应对设备进行确认和验证，此后应进行定期维护和再验证。 22．必要时，设备应确保对所生产生物制品的一级隔离。

若要求，设备的设计和建造方式，应便于有效进行去污染／灭菌操作。

23．用于生物制品一级隔离的密闭设备的设计和建造方式，应能防止任何形式的跑冒滴漏。

呼吸气口应有措施确保充分隔离，如采用疏水性过滤器。

物料的进出应采用可无菌的封闭的系统，若可能应在层流保护条件下进行。

24．必要时，设备在使用前应灭菌，最好采用高压蒸汽灭菌法。若设备的性质而无法采用蒸汽灭菌时，可采用其他灭菌方法。不能忽视对小设备，如台式离心机、水浴锅的灭菌。

用于纯化、分离或浓缩的设备至少在更换生产产品前必须灭菌或消毒。应对设备灭菌方法的有效性和持续时间进行验证，以决定设备灭菌的周期。所有灭菌工艺都应验证。

25．设备的设计应避免不同生物体或产品间的混淆。管道、阀门和滤器及其功用，应有适当的标识。

不同有机体或细胞的培养，已感染和未感染容器的培养应使用不同的培养箱。只有采取适当的密封，表面去污染、及容器分隔措施后，才允许培养箱内的有机体或细胞可多于一种。培养容器等必须单独标识。这类器具难于清洁和消毒，应予特别注意。 用于生物制剂和产品的储存设备，其设计和使用应能避免任何差错。所有储存的物料都应有清晰明确的标识，并存放于防泄漏的容器中。细胞库和种子库应用专门的设备保存。

26．有些设备，例如要求温度控制的，应安装记录和／或报警装置。

为避免设备故障，应建立并施设备预防性维护及记录数据趋势分析的系统。 27．冻干机的装载操作应在洁净／隔离区域中进行。

冻干机的卸载操作会污染操作环境。因此，若使用单门冻干机，只有对该洁净区进行去污染处理后，才能进行下批生产(两批生产相同制品除外)。若使用双扉冻干机，且一侧门不开向洁净区，则应在每一程序完成后对冻干机进行灭菌。

冻干机的灭菌要求参见上述第24条。若是分阶段性生产，则每一阶段生产后，应对冻干机灭菌。

动物和动物房

28．在80／609／EEC法令中规定了对动物房，动物饲养和隔离检疫的总体要求 29．动物房必须与其他生产厂房分开并要求设计恰当。

30．生产用动物的清洁卫生要求必须规定并监控记录。一些动物的试验使用应遵照特定的专论要求(如，特定的洁净动物要求专论)。

31．动物、生物制剂的使用和实验实施应有一套标识系统，以防止任何可能的混淆并控制潜在发生的危险。

消毒一废物处理

32．对于免疫制品生产而言，消毒和／或废物和排污处理尤其重要。为防止对环境的污染。应认真考虑处理规程和设备，并应对他们进行验证。 生产

33．因为产品的多样性，免疫类兽药生产往往包括很多步骤且生产过程存在多变性，因此，必须严格遵循经验证的操作规程，对各生产各个阶段的持续进行监控并进行中间控制。

此外，应特别注意虑对原料、培养基和种子库使用的要求。

原料

34．书面的质量标准应规定对原料的各种要求，这包括供应商、生产方法、产地来源、来源动物的品系，以及对原料的检测方法和要求。微生物监控尤其重要。

35．原料的检测结果必须符合标准。有些原料的检定需要较长的时间(如：SPF鸡胚的检定)，在这种情况下，原料可以在检定结果出来前用于生产，但只有该原料的检定结果合格时，方可放行最终成品。

36．在评估一个原料的供货是否适用及质控检定的内容是否充分时，应特别考虑供应商的质量保证体系。

37．可能时，应采用热力灭菌法对原料进行灭菌，也可采用其他经过验证的方辐射灭菌法。

培养基

38．培养基对促进生长的能力应事先进行验证。

39．培养基灭菌最好的方法是在线热力灭菌。气体、培养基、酸、碱、消泡剂引入无菌生物反应器中的物料均应事先灭菌。

种子库和细胞库系统

40．为防止由于重复、多次传代所引起的性状变异，所有通过微生物培养、细织培养、或鸡胚和动物培养生产的免疫类兽药制品必须建立种子库和细胞库系统。

41．最终成品与种子或细胞库间的代次(倍增次数、传代次数)应与政府批准文件一致。

42．种子库和细胞库必须按预定的质量标准进行充分的检定，并作外源污染定。种子库和细胞库的建立、储存和使用应尽量避免污染或变异的风险。在种子库库建立过程中，操作人员不得在同一场所同时从事处理其他活的或具感染性物料(和细胞株)的活动。 43．种子库和细胞库的建立应在适当的环境中进行，以保护种子库／细胞库，员及外部环境。

44．应有详细文件描述种子材料的来源、制备和储存。应提供种子和细胞的稳复壮的证据。储存容器应密封、有醒目标签标识并保存在适当的温度条件下。应对境进行监控。应建立库存和使用台帐，每一支使用情况都应有说明。

45．只有经批准的人员，才能处置种子库和细胞库，处置过程应在负责人的监行。不同的种子库和细胞库的保存方式应能避免混淆。建议将同一种子库或细胞库不同地方保存，避免由于一次意外丢失所有的种子。

操作原则

46．在生产过程中应尽量避免液滴、气雾和泡沫的形成和产生。易出现这类现象的离心和混合工艺应在隔离区或隔离／洁净区进行，一以防活生物体的扩散。

47．意外泄漏，尤其是活生物体的泄漏，必须迅速并安全地处理。每种生物体的去污方法都应经过验证。同种细菌不同株系或十分相似的病毒，只需验证去污染方法对其中一种株系的有效性，除非有理由相信不同株系间的抗污染性存在显著差异。

48．物料转移操作，如无菌培养基、培养物或产品，必须使用预先灭菌的密闭容器。若不可能，则这类操作须在层流保护条件下进行。

49．应在适当的环境下向生物反应器和其他罐中添加培养基或培养物，以确保不引入污染物。在添加培养物时，应仔细检查，确保管道连接正确无误。

50．若必要，例如在同一区域有两个以上的发酵罐，取样和加料口、接头(连接后、通料前、和断开前)必须用蒸汽灭菌。在其他情况下，进出料口的化学消毒和在层流环境保护下的连接司以被接受。 51．设备、玻璃器皿、产品容器和其他类似类材料的外表面，应采用经验证的方法(见上47条)进行消毒后，方可离开隔离区。应特别注意生产批文件，只有GMP所必须的最少数量的文件才能进出隔离区。若文件被明显污染，如被溢出液或气雾污染，或生产的是外来生物体，则文件必须经过消毒设备彻底消毒后，方可开隔离区，或将信息通过拍照、传真方式传出隔离区。

52．液态或固态废物，如收获后的鸡蛋残骸、一次性培养瓶、废弃培养物或生物制剂，应经灭菌或消毒后移出隔离区。有些情况下，可采用其他方法，如用密封的容器或通过管道将它们移出。

53．必须严格控制进人生产区的物料和文件，只有与该批生产相关的物料和文件才能进入。应对进入和离开生产区的物料进行物料平衡检查，确保生产区无物料的遗留物。 54．热稳定性好的物料应通过双扉蒸汽灭菌柜或干热灭菌器进入洁净区或洁净／隔离区，非热稳定性物料应通过双门互锁的气锁，在气锁室经消毒后进人洁净区或洁净／隔离区。在其他地方灭菌的物料，如有双层包装，采取一定措施后，也可通过气锁进人生产区。

55．培养期间，应采取措施避免污染和混淆。应有培养箱的清洁和消毒规程。在培养箱中的容器应有正确无误的标识／标签。

56．除混合和随后的灌装操作外(或使用全封闭系统时)，同一时间，同一生产区只能生产一种活生物制品。当由一种活制品转为生产另一种活生产制品时，必须对生产厂房有效地进行消毒。

57．需要加入灭活剂并充分混合进行灭活的制品，若其所用容器的大小性状不适合颠倒振动，以确保浸润所有内壁，则应将其移人另一适合的无菌容器中进行灭活。 58．已灭活的制品不能在有活生物制品的区域打开或取样。所有已灭活品的后续操作应在B+A级的洁净区域进行，或在已灭活制品专用的密闭设备中进行。 59．应对灭菌、消毒、除病毒和灭活工艺进行验证。

60．灌装应跟着生产流程尽快进行。灌装前的散装制品应装于密闭容器中，有正确标识并在规定的温度下保存。

61．应有系统确保灌装后容器密封的可靠性。 62．含活生物体制品小瓶的加盖操作应确保不污染其他产品，应避免活生物体外溢，进入其他区或外界环境。 63．因为各种各样的原因，最终制品的灌装与贴签及包装之间可能会有一间隔时间。为保证安全储存，避免混批，应建立裸瓶储存的规程。尤其要注意对热／光敏感制品的保存。应规定产品的储存温度。

64．在每个生产阶段，都应进行物料平衡检查，并对任何明显的偏差进行调查。

质量控制

65．中控对保证生物制品质量的一致性至关重要。有些试验如去病毒，对检测产品质量极为重要，由于不能在最终制品中进行，应在某个适当的生产阶段进行。

66.有必要对中间制品留足够数量的样品并在适当条件下保存，以便对产品批进行复测和确认。

67.有必要对一些生产参数进行连续监控，如发酵过程的物理参数。

68．生物制品的连续培养已成为普遍采用的生产工艺，应充分考虑这种生产方式对质量控制的特殊要求。

欧盟GMP附录6 标题：医用气体生产

Brussels，April 2001

目 录

1．原则……………………………………………………………………………………(145) 2．人员……………………………………………………………………………………(145) 3．厂房和设备……………………………………………………………………………(145) 3．1厂房…………………………………………………………………………………(145) 3．2设备…………………………………………………………………………………(145) 4．文件……………………………………………………………………………………(146) 5．生产……………………………………………………………………………………(146) 6．质量管理………………………………………………………………………………(148) 7．储藏和发放……………………………………………………………………………(149) 术语………………………………………………………………………………………(149)

1．原则

本附录讨论医用气体的工业化生产过程，它属特殊的工业领域，药品生产企业通常不承担医用气体的生产。本附录不包括医院中医用气体的生产和处理，这部分操作由其他国家法规管理，但本附录中相关部分的内容可作为这些操作的参考依据。

医用气体的生产通常是在密闭设备中进行的，因此，环境对产品的污染已降至最低限度，但存在与其他气体交叉污染的风险。

医用气体的生产应符合GMP的基本要求、适用的附录、药典标准以及以下具体的指南。

2．人员

2．1批准放行医用气体的产品质量负责人应具有医用气体生产和控制的全面知识。 2 ．2参与医用气体生产的所有人员应理解与医用气体相关的GMP要求，应清楚认识到医用气体的重要特性及其对病人的潜在危害。

3．厂房和设备

3．1厂房

3．1．1医用气体应在与非医用气体分开的单独区域内充装，这些区域之间的容器不能交叉使用。在特殊情况下，如果采取特殊的预防措施并经过必要的验证，可以允许在同一区域采用阶段性生产的方式充装。

3．1．2厂房应有足够的空间，用于生产、检验以及贮存，以避免产生混淆的风险。厂房应清洁、整齐，以便有序运转和适当贮存。

3．1．3充装区应有足够的空间，且布局合理，以使： a．用于不同气体的区域分开且具有标识；

b．空瓶及各工序的气瓶应清楚标识并彼此分隔(如“待充装”、“已充装”、“待验”、“批准放行”、“不合格”等)。

隔离方法取决于相关操作的性质、范围和复杂程度，可采用在地面标识区域、隔离物、障碍物和标志的方式，或其他适当的方式。

3．2设备

3．2．1所有生产及检验用设备应定期确认和校验。

3．2．2必须确保气体充装过程中，气体及容器均无差错。除经验证的自动充装工艺外，传输不同气体的管道不得相互连接。气体充装汇流排上的充装接头应与特定气体或混合气体的阀门一一对应，以确保只有正确的气体容器方能与汇流排连接(汇流排的使用和容器阀门的连接可参考国际或者国家标准)。 3．2．3维修操作不应影响医用气体的质量。

3．2．4非医用气体应避免在医用气体生产的区域内和设备上充装，如果非医用气体的质量至少与医用气体的质量等同，且能保持符合GMP标准时，则两者可使用相同

区域和设备生产。为防止污染医用气体，非医用气体充装区域的管路输送应有经过验证的防止倒流的措施。

3．2．5某种气体以及特定质量的气体，应采用专用储罐和可移动运输储罐。但如果非医用气体的质量至少与医用气体的质量相同时，液化医用气体可以使用与非医用气体相同的储罐贮存与运输。

4．文件

4．1每批已充装气瓶的记录所包含的数据，必须确保每个已充装的气瓶可追溯到相关充装操作的关键内容。应记录如下内容：

一产品名称；

一充装操作的日期和时间； 一所用充装站点的编码； 一所用设备：

一气体或混合体中每种气体的名称和编码； 一充装前已完成的操作(参见5．3．6)； 一充装前后气瓶的数量和大小； 一充装操作人员的姓名；

一每个重要步骤(生产线清场、气瓶接收、气瓶清空等)操作人员姓名缩写； 一确保在标准条件下正确充装的关键参数；

一质量控制试验结果，以及每次测试之前测试设备的校验地点、对照气体的质量标准和校验检查结果；

一确保容器已充装的检查结果； 一印有批号的标签样张；

一任何问题或异常事件的详细记录，l奠及任何偏离充装指南的偏差批准签名； 一标明协议、负责充装操作的主管人员的签名和日期。

5．生产

5．1各种生产工艺的所有关键步骤应经过验证。 5．2待充装气体的生产

5．2．1待充装医用气体的生产可通过化学合成制备，或将获得的自然资源经必要的纯化步骤制备(如空分设备)，可将这类气体看作活性药物成分(APl)，或以国家药品监督管理部门认可的待包装药品论处。

5．2．2应有文件具体阐述纯度、其他成分，以及气源和纯化步骤中可能带入的杂质并有每种不同工艺的流程图。

5．2．3所有分离和纯化步骤的设计，应以达到最佳效果为目标，如：应在纯化步骤开始前即将可能影响纯化操作的杂质去除。

5．2．4应验证分离和纯化步骤的效果，并根据验证结果进行监控。如必要，中间监控应包括连续测试，以监控生产过程。应根据监控和验证的结果维护和更换易耗损的设备部件，如纯化过滤器。

5．2．5生产过程的温度限度应有记录，中间控制的监控应包括温度测试。 5．2．6用于控制和监控生产过程的计算机系统应经过验证。

5．2．7对连续生产而言，应有文件阐述待充装气体批次的定义，并与其检验相对应。

5．2．8气体生产应对其质量和杂质进行连续监控。

5．2．9与医用气体接触的空气压缩用冷却水，应监控其微生物指标。 5．2．10所有最初贮存的液化气体的传输操作，‘包括传输前的监控，应符合预定的书面规程，以避免任何污染。传输管线应装有单向阀或其他适用的可供选择的装置。应特别注意充装接头的吹扫，以及充装软管与接头的连接。

5．2．11待充装气体储罐内的余气如与前一次发送的气体相同，则分装的气体可以加人储罐中。样品的检验结果必须证明已发送气体的质量是合格的。样品可从以下环节抽取：

一分装气体加入前的已分装气体；或

一分装气体加入及混合后的待包装气体储罐。

5．2．12待充装医用气体应有批次定义，根据相关药典专论进行控制，并批准放行用于充装。

5．3充装和贴签

5．3．1医用气体充装应有批次的定义。

5．3．2医用气体的容器应符合适当的技术标准。充装后，阀门出口应装有防伪封口。气瓶应至少安装余压保护阀以充分防止污染。

5．3．3医用气体充装用汇流排和气瓶应专用于单一品种的医用气体或特定的混合医用气体(见3．2．2)。现场应有确保追溯气瓶和阀门的系统。 应按书面规程吹扫和清洁充装设备及管道，这在维护和系统完整性破坏后尤为重要。在批准生产线放行使用前，应检查确认已无污染物。应保存相关记录。 5．3．5当出现下列情况时，应对气瓶内部进行目检： —使用新气瓶

—任何水压测试或同类测试后

阀门安装后，应保持在关闭的位置，以防止任何污染进人气瓶。 5．3．6充装前所作的检查应包括：

—检查测定的余气压力(>0．3～0．5MPa)，以确保气瓶未被排空。

—没有余气压力的气瓶应放置一边，以便采取另外措施确保其未被水或其他污染物污染，这些措施包括采用经过验证的方法清洗或用目检判断。 —确保已去除所有印有批号的标签以及其他已损坏的标签；

—目检每个阀门和容器外部是否有凹痕、电弧烧痕、碎片、其他损伤以及油污；应采用适当的方式清洗、检测和维修气瓶。

—检查每个气瓶或低温容器阀门连接，以确定其型号正确适用于相关特定的医用气体；

—检查气瓶的“定期检验日期”，以确定已按国家或国际指南的要求进行水压测试或等价的测试，且测试仍然有效；

—检查确定每个容器已按照相关标准用颜色标记。

5．3．7为使污染的风险降至最低限度，应特别注意再充装回收气瓶的准备。对于压缩气体而言，充装压力为20MPa时，最大理论杂质量应为500ppm(v／v)(其他充装压力时，标准相同)。

可按以下方法准备气瓶：

—任何气瓶中的余气都应用抽真空的方法去除(至少保持15KPa的绝对压力)； 或者

—对每个容器进行泄压，再按经过验证的方法吹扫(部分加压到至少0．7MPa后再泄压)。

对装有指示余气压力(正压)阀门的气瓶，如果压力为正压，抽真空至15kPa以下就足够了。另一个可供选择的方法是，对每个容器内的余气做完整的检验。

5．3．8应进行适当的检查，以确保容器已被充装。有一种方法可用来指示气瓶充装正常：充装过程中，轻轻触摸气瓶外壁，有发热的感觉。

5．3．9每个气瓶都应贴标签，并有颜色标记。批号和／或充装日期以及有效期可以在不同的标签上标识。 6．质量管理

6．1水压测试用水应至少达到饮用水标准，并定期监控微生物污染状况。

6．2每种医用气体都应按质量标准进行检验和放行。此外，应对每种气体进行足够频次涵盖所有药典要求的检验，以保证持续符合要求。

6．3供应的待充装气体应经批准放行后方可用于充装。(见5．2．12)

6．4如果单一品种的气体是通过多气瓶汇流排充装的，应对每个汇流排充装的至少一瓶产品进行鉴别试验。如必要，每次汇流排上的气瓶更换时，还应测试水分。

6．5如果单一品种的气体是通过单独的充装操作每次充人一个气瓶的，应对每个连续充装周期所生产的至少一瓶气体进行鉴别试验和含量测定。例如，一个连续充装周期是指使用相同的人员、设备以及相同批次的待包装气体进行一个班次的生产。 6．6如果所生产的医用气体是通过同一汇流排将两种或两种以上气体混合充装到一个气瓶中的，应对每个汇流排充装操作周期生产的至少一瓶气体进行鉴别试验、含量测定，如必要，还应测试所有各组分气体的水分，并鉴别混合气体中的平衡气体(译者注：或称为底气)。逐个充装气瓶时，每瓶气体都应对所有各组分气体进行鉴别试验和含量测定，并应抽取每个连续充装周期所生产的至少一瓶气体，对其混合气体中的平衡气体进行鉴别试验。

6．7如果多种气体是在充装前的生产线上混合的(如氧化亚氮／氧混合气体)，要求对充装的混合气体进行连续测试。

6．8如果一个气瓶充装多种气体的，充装过程必须确保每个气瓶中的气体正确混合且完全均一。

6．9安装防篡改封口前，应采用适当的方法对每个已充装的气瓶进行检漏。如果气瓶已被取样和测试，则检漏应在测试后进行。

6．10如果低温气体是充装在低温容器内发送给用户的，每个容器都应进行鉴别和含量测试。

6．11保存在用户处的低温容器并通过可移动运输储罐现场进行再充装的，在充装的企业提供了从可移动运输储罐抽取样品的检验报告后，不必在充装后进行取样。保存在用户处的低温容器应定期测试，以确认其内容物符合药典要求。 6．12除非另有详细说明，一般不要求留样 7．储藏和发放

7．1已充装气瓶应保持待验状态，直至产品质量负责人批准放行。

7．2气瓶的贮存应有遮蔽，不能置于极端的温度条件下。储存区应清洁、干燥、通风良好且无易燃物，以确保气瓶使用前一直保持清洁。

7．3贮存设置应能使不同的气体以及满瓶／空瓶相互分隔，并能按先进先出原则周转库存。

7．4气瓶在运输中应有防护，以避免气候条件的不良影响。低温严寒时会出现气液相分离的混合气体，应在特殊条件下贮存和运输。

术语

以下与医用气体生产相关术语的定义为本附录采用，而未出现在现行PIC／S的GMP指南术语中。

空分设备Air separation plant

空分设备吸取大气中的空气，通过纯化、清洁、压缩、冷却、液化和精馏，将空气分离为氧气、氮气和氩气。 区域 Area

专门用于制备医用气体的厂房。 泄压Blowing down

将压力释放降至大气压。 待充装气体Bulk gas

除最终充装外，已完成的全部生产过程的任何医用气体。 压缩气体Compressed gas

在一50℃状态下加压包装完全呈气态的气体。(ISO 10286) 容器Container

可以是低温容器、储罐、槽罐、气瓶、气瓶集装格或其他直接与医药气体接触的包装容器

低温气体Cryogenic gas

在低于一150℃温度、101．3kPa压力下液化的气体。 低温容器Cryogenic vessel

用于保存液化或低温气体的固定或可移动的绝热容器。可以以气态或液态形式去除这类气体。

气瓶Cylinder

可运输的压力容器，其水容积不超过150 F卜，本文所采用的气瓶包括气瓶集装格(或组合气瓶)

气瓶集装格Cylinder bundle

是指装配在一起的气瓶组，气瓶由框架固定在一起，由一个汇流排相互连接，作为一个单元运输和使用。 抽真空Evacuate

利用抽真空排除容器中的余气。 气体Gas

是一种物质或一种混合物，它在101．3MPa(101 325kPa)和+15℃时完全气化，或者在+50℃时的蒸汽压力超过0．3MPa(300kPa)。( ISO 10286) 水压试验Hydrostatic pressure test

为确保气瓶或储罐可以耐受高压，从安全安全，根据国家或国际指南要求进行的检测。

液化气体Liquefied gas

在压力下包装的气体，—50℃时部分呈液态(气体位于液体上方)。 汇流排 Manifold

能使一个或多个容器同时清空或充装的设备或装置。 最大理论残留杂质Maximum theoretical residual impurity

可能因再污染及气瓶充装前预处理的残留所致的气体杂质。最大理论杂质的计算只与压缩气体有关，并假设这些气体是理想气体。 医用气体Medicinal gas

运用药理作用，以治疗、诊断或预防疾病为目的而给病人使用的，且作为医药产品的气体或混合气体。

余压保护阀Minimum pressure retention valve

是指装有单向流系统的阀门，可保持一定的压力(约高于大气压0．3一0．5MPa)，以防止使用中的污染。

单向阀Non—return valve

只允许往一个方向流动的阀门。 吹扫Purge

清空和清洁气瓶

一通过泄压和抽真空的方式；

一通过泄压的方式，对相关气体部分加压然后泄压。

储罐Tank

用于储存液态或低温气体的固定容器。 槽罐Tanker

固定在车辆上用于运输液态或低温气体的容器。 阀门Valve

用于开关容器的装置。

欧盟GMP附录7 标题：草药制剂的生产

目 录

原则………………………………………………………………………………………(154) 厂房………………………………………………………………………………………(154) 仓储区……………………………………………………………………………………(154) 生产区……………………………………………………………………………………(154) 文件………………………………………………………………………………………(154) 原料药材规格标准………………………………………………………………………(154) 工艺指南…………………………………………………………………………………(155) 取样………………………………………………………………………………………(155) 质量控制…………………………………………………………………………………(155)

原则

由于草药制剂本身的复杂及多变因素，有多种有效成分、能确定的活性组分量小，所以对于原料药材的控制、储存和加工在草药制剂的生产中就显得尤为重要。

厂房

仓绪区

1．未经过加工的药材应单独存储。仓储区应保证良好通风，并且有防止昆虫或其他动物，尤其是啮齿动物进入的措施。还应采取有效措施，防止任何动物和微生物随原料药材带入库区传播，蔓延而造成交叉污染。容器的放置应便于空气自由流通。 2．应注意仓储区的清洁和养护情况，在产尘量大的情况下更需特别注意。

3．当植物，提取物，酊剂和其他制剂对湿度，温度或避光保护可能有特殊的存储要求时，应满足这些要求并实施监控。

生产区

4．原料药材取样，称重，混合和加工期间产生粉尘时，应采取专门措施，如捕尘设备，专用厂房等，以方便清洁并避免交叉污染。

文件

原料药材规格标准

5．除了《基本要求》中所述的数据资料外(第四章4．11小节)，原料药材的规格标准，还应尽可能包括以下方面：

一植物学名称(如可能，附带分类者名字，如姓氏)

一植物详细来源(原产地、必要时，注明种植时间、采收时间、采集规程、可能使用的杀虫剂等)；

一使用全草还是某一部分；

一采购干燥的植物时，应详细说明干燥系统： 一植物性状的描述，以及目检和显微镜检查情况；

一适当的鉴定试验包括(如有可能)已知活性成分或标记的鉴定，鉴定时应有可信的对照品；

一可能的情况下，对已知有疗效特性的成分或标记作含量的检测： 一可用于测定可能的杀虫剂污染的方法和合格标准；

一确定真菌和／或微生物污染，包括黄曲霉毒素和病虫害入侵的试验及合格标准： 一对有毒金属和可能的污染物及掺杂物的测试； 一外来物质的测试。

应制订降低真菌／微生物污染或减少其他病害虫入侵的规程。这类规程应包括处理过程、测试和残留物限度的详细说明。

工艺指南

6．工艺指南应描述对原料药材所作的不同操作，如干燥、粉碎和过筛，以及干燥时间，干燥温度和控制碎末或颗粒大小的方法。此外，还应描述安全过筛或其他去除外来物质的方法。

草药制剂的生产指南应包括基本要求的细节，或溶剂的详细资料，提取时间和温度，浓缩阶段细节和使用的浓缩方法(参见指南“欧盟药品规范”第三卷“草药制剂质量”) 取样

7．由于原料药材是同类植物的混合体，会不均匀且有不同的成分，所以，应由经验丰富的取样人员取样。每批原料都应有鉴别并有相应的文件记录。

质量控制

8．质量控制人员应具备原药材的专业知识，以便进行相关的鉴定并且识别掺杂物、真菌生长、病虫害侵入及同批原料药材不一致性等。

9．应根据“草药制剂质量”指南规定的要求，对草药制剂和成品药的特性及质量进行测试。

欧盟GMP附录8

标题：原辅包装材料的取样

目 录

原则………………………………………………………………………………………(158) 人员………………………………………………………………………………………(158) 原辅材料…………………………………………………………………………………(158) 包装材料…………………………………………………………………………………(159)

原则

取样是一项重要操作，每次取样只能是批的一小部分。样品如无代表性，则根据样品检验的结果无法得出正确的结论。因此，正确取样是质量保证体系的基本要素。 注

在GMP。指南第六章6．11一6． 14小节介绍了取样操作。本附录是对琢辅包装材料取辑的补充说明。

人员

1．取样人员应接受正确取样的初始培训，并定期接受继续培训，内容包括以下各个方面：

一取样计划，

一书面取样规程，

一 取样技术和取样器具／设备， 一 交叉污染的风险，

一不稳定和／或无菌原辅材料取样应采取的保护措施， 一对物料、容器、标签等进行外观检查的重要性， 一对意外情况和异常情况作好记录的重要性。 原辅材料 2．只有对每一个包装容器中的样品都进行鉴别试验后，才能确认整批物料的鉴别正确无误。只有通过验证建立了规程，能确保原辅材料的每一个包装的贴签不可能出现差错时，才允许对批的一部分容器进行取样。 3．验证应当至少考虑到以下几个方面：

一生产商和供应商的身份和种类，以及他们对制药企业GMP要求的了解程度； 一原辅材料生产商的质量保证体系； 一原辅材料的生产和质量控制条件；

一原辅材料的性质以及采用这些原辅材料的药品的性质。 在以下条件下，才可能采用经验证而不要求对批的每一个容器抽样进行鉴别的规程： 一当原辅材料只来自某一个生产商或车间时；

一购货单位对供货商的质量保证系统定期进行审计或由官方认可的第三方进行审计，供货商有可靠的历史，当原辅料直接来自这些生产商，或由他们以密封容器供货。 下述情况，不考虑采用“经验证的规程”：

一原辅材料是由中间商如经纪人供货，生产源头不详或未经审计； 一用于生产注射类药品的原辅材料。

4．某一批原辅材料的质量，可通过抽取有代表性的样品和检验进行评估，如取样作鉴别试验，可用于批质量的评估。要通过统计学的计算来决定代表性样品的取样数，并在取样计划中做出规定。应考虑到原辅材料的性质、对供应商了解的程度以及混合样品的均一性，规定应由多少独立的样品混合制备得到一份混合样品。

包装材料

5．包装材料的取样计划至少应考虑以下几个方面：

收料量，所需数量，物料的属性，(如，内包材料和／或印制包装材料)，生产方法，以及通过质量审查所获得的内包装材料制造商质量保证体系的信息。取样量要通过统计学计算来决定并在取样计划中做出规定。

欧盟GMP附录9

标题：液剂、霜剂和油膏的生产

目 录

原则……………………………………………………………………………………(162) 设施和设备……………………………………………………………………………(162) 生产……………………………………………………………………………………(162)

原则

液剂、霜剂和油膏在生产过程中特别易受微生物或其他污染，因此应采取特别措施防止污染。

设施和设备

1．为保护产品免受污染，建议使用密闭系统进行加工和传输。产品或敞口清洁容器暴露的生产区域，通常应采用经过滤的空气有效通风。

2．储罐，容器，管道系统和泵的设计和安装应方便清洁，并能在必要时消毒。设备的设计应特别注意尽可量减少死角或容易积聚残留的部位，因它们会导致微生物的积聚和孳生。 3．应尽可能避免使用玻璃容器。高质量不锈钢通常是与产品直接接触零部件的首选材料。

生产

4．生产用水的化学和微生物质量应有明确规定并应适时监控。水系统的维护和保养应十分小心，防止微生物孳生。在水系统化学消毒后，应采用经验证的冲洗程序冲洗，以确保消毒剂的有效去除。

5．用槽车或类似容器送货的物料，在接收时，应经质量检查合格后方可转移到贮罐中去。

6．应注意经管道系统传输的物料被正确地输送到使用点。 7．可能会掉落纤维或其他污染物的物料如纸板或木板货盘，不得进入产品或洁净容器暴露的区域。

8．在灌装过程中，应小心保持混合物及悬浮液等的均匀性。混合和灌装工艺应经过验证。在灌装工艺开始、中断以及在结束时，都应保证产品的均匀性。

9．如成品不是立即包装，对最长存储时间及存储条件应做详细规定并严格遵守。

欧盟GMP附录10

标题：定量吸人式气雾剂的生产

目 录

原则……………………………………………………………………………………(165) 概述……………………………………………………………………………………(165) 设施和设备……………………………………………………………………………(165) 生产和质量控制………………………………………………………………………(165)

原则

带定量阀的吸人式气雾剂生产，因这一剂型有其特殊性而需要一些特别的考虑。生产条件应能最大限度地降低微生物和微粒的污染。保证阀门部件的质量，以及在生产混悬液产品时，保证药液的均一性尤其重要。

概述

1．目前有如下两种常见的生产和灌装方法：

a．两次灌装系统(压力灌装)。活性成分悬浮在高沸点的抛射剂中，将药液灌入容器内，压上阀门，然后通过阀门口，将抛射剂注入容器内形成最终产品。生产中，要保持活性成分抛射剂的悬浮液处于低温状态，以减少蒸发损失。 b．单次灌装工艺(冷灌装)。将活性成分悬浮在抛射剂混合物中，在保持高压或低温，或同时控制高压及低温条件下，将悬浮液一次直接灌人容器。 设施和设备

2．生产和灌装应尽可能在密闭系统内进行。

3．产品或清洁组件暴露区域的送风，应经过过滤，至少达到D级的环境要求。进出该区域应经过气锁装置。 生产和质量控制

4．气雾剂的定量阀在设计和制造上的复杂性，远远超过了药品生产中使用的绝大多数物件。必须充分认识到质量标准、取样和测试的复杂性。对定量阀生产商质量保证系统的审计极为重要。

5．所有液体(如溶液或气体抛射剂)应通过过滤，除去粒径大于0．2微米的粒子。 在紧挨灌装的位置，最好能再过滤一次。

6．容器和定量阀采用经过验证的程序并采用适当的产品清洁，保证不含任何污染物，如生产辅助材料(如润滑剂)或不应有的微生物污染物。清洁后，定量阀应保存在清洁密_闭容器中，并采取预防措施，防止此后处理(如取样)中，造成污染。应在已清洁的灌装线上进行灌装，或即时在线清洁后立即灌装。

7．在整个灌装工艺过程中应采取预防措施，确保灌装点悬浮液的均匀性。

8．当使用两次灌装系统时，有必要保证两次灌装的重量正确无误，以符合处方的要求。为此，要求每个阶段进行100％的重量检查。

9．灌装后应进行检查，保证泄漏量不超出规定限度。任何泄漏检查，都应避免微生韵污染或残留水分。

欧盟GMP附录11 标题：计算机系统

目 录

原则……………………………………………………………………………………(168) 人员……………………………………………………………………………………(168) 验证……………………………………………………………………………………(168) 系统……………………………………………………………………………………(168)

原则

在生产系统中引人计算机系统，包括贮存、发运和质量控制中，并不意味着可以不需要遵循《GMP基本要求》中相关的原则。凡用计算机系统代替人工操作时，都不得造成降低产品质量或影响质量保证的后果。应当考虑到减少生产人员的参与，有可能会带来原系统特点受到损害的风险。

人员

1．关键人员与计算机系统人员之间紧密合作是至关重要的。管理人员在其分管的职责中使用计算机时，应接受使用和管理计算机系统的适当培训。这包括确保有适当的专业人员，对计算机系统的设计、验证、安装和运行等方面进行培训和指导。

验证

2．应根据多种因素来决定计算机系统验证的必要范围，这些因素包括：计算机用在哪个系统，属前验证还是回顾性验证，在系统中采用是否创新元件等。应当将验证看作计算机系统“整个生命周期”的组成环节。这个生命周期包括计划、设定标准、编程、测试、试运行、文档管理、运行、监控和修改更新等阶段。

系统

3．应注意设备安装在适当的位置，以防止外来因素干扰系统的工作。

4．应有一详细阐述系统的文件(必要时，要有图纸)，并须及时更新。此文件应详细描述系统的工作原理、目的、安全措施和适用范围、计算机运行方式的主要特征，以及如何与其他系统和程序相接。

5．软件是计算机系统的重要组成部分。软件的使用者应采取适当的措施，保证所编制的软件符合质量保证系统的要求。

6．必要时，系统应当有数据正确输入和处理的内置复核功能。

7．在计算机化系统使用之前，应当对系统全面进行测试，并确认系统可以获得预期的结果。当计算机系统替代某一人工系统时，作为测试和验证的内容，二个系统(人工和计算机)应平行运行一段时间。 8．数据的输入或修改只能由受权的人员进行。杜绝未经许可的人员输人数据的手段有：使用钥匙、密码卡、个人密码和权限对计算机终端的访问。应当就输人和修改数据制订一个授权、取消、授权变更，以及改变个人密码的规程。同时，应当考虑系统能记录未经授权的人员试图访问系统的行为。

9．当人工输入重要数据时(例如在称重过程中输人物料的重量和批号)，应当复核输人记录的准确性。这个复核可以由另外一个操作人员完成，或采用经验证的电子方式。 10．计算机系统应当记录输入或确认重要数据人员的身份。只有少数指定人员，方

可修改已输入的数据。每次修改一个已输入的数据均应经过批准，并应记录更改数据的理由。应当考虑在计算机系统中建立一个完整的输入和修改记录的可追溯性系统(作为“跟踪检查”的手段)。

11．系统或计算机程序的更换应当根据设定的规程进行，规程应包括验证、检查、批准和实施变更的条款。系统或计算机程序的变更，应经过计算机系统相关部分的负责人员的认可，变更情况应有记录。每一个重要的变更都应经过验证。

12．在进行质量检查，应能将储存的电子数据做成打印成清晰的文稿。

13．根据《GMP基本要求》中4．9条，可采用实物或电子方法保证数据的安全，以防止故意或意外的损害。应检查所贮存数据的可访问性、耐久性和准确性。如需更换计算机设备或其程序，应当在相同的存储介质及相应的频率复核检查数据的可访问性、耐久性和准确性。

14．应定期对数据备份，以保护贮存的数据。备份数据应储存在另一个单独的、安全的地点。

15．系统应有一个应急方案，以便万一系统出现损坏时启用，应急方案启用的时间应与需要使用该方案的紧急程度相关。例如，影响召回产品的相关信息应能在很短时间内查得。

16．应建立系统出现故障或损坏应遵循的程序，并对程序进行验证。所发生的故障和补救措施均应记录。

17．应建立记录和分析错误及采取的纠正措施的规程。 18．当使用到公司外包代理商提供计算机服务时，与外包商之间应有正式的协议书，外包商的职责应在协议中明确规定(见基本要求第7章)。

19．当采用计算机系统放行产品时，只有药品放行责任人员方能放行产品。此外，计算机系统应能辨认和记录放行产品人员的身份。

欧盟GMP附录12

标题：药品生产中电离辐射的应用

目 录

引言………………………………………………………………………………………(172) 职责………………………………………………………………………………………(172) 辐射剂量的测定…………………………………………………………………………(172) 工艺验证…………………………………………………………………………………(173) 设备试车…………………………………………………………………………………(173) 总则……………………………………………………………………………………(173) γ射线…………………………………………………………………………………(173) 设计…………………………………………………………………………………(173) 剂量分布……………………………………………………………………………(174) 电子光束辐射…………………………………………………………………………(174) 设计…………………………………………………………………………………(174) 剂量分布……………………………………………………………………………(174) 再试车………………………………………………………………………………(175) 厂房………………………………………………………………………………………(175) 加工………………………………………………………………………………………(175) γ射线照射器…………………………………………………………………………(175) 电子光束射线…………………………………………………………………………(175) 文件编制…………………………………………………………………………………(176) 微生物监控………………………………………………………………………………(176)

注

生产过程中需要采用电离辐射的药品生产企业生产或申请人，应参考知识产权药品委员会关于“药品生产过程中电离辐射应用”的指南。

引言

电离辐射在生产工艺中有多种用途，包括降低生物负荷、原辅料和包装组件灭菌、产品的灭菌或血液制品的处理。

有两种辐射处理方法：由放射源产生的的γ射线，以及加速器产生高能量电子辐射(B射线)。

γ射线：可以采用两种不同的操作模式：

(i)批次照射模式：产品放置在辐射源周围的固定点，不能在辐射源开启时卸载和填装产品。

(ii)连续处理模式：一个自动传输系统将产品传输到辐射室，沿固定途径以适当的速度在辐射源下接受照射。

电子辐射：将产品传输，通过一个持续的或脉冲的高能量电子波(p射线)的通途，由B射线往返地对通过的产品进行照射。

职责

1．辐射处理可以由药品生产企业自己完成，也可以委托外单位进行，这二种情况下，企业都必须有生产许可证。 2．药品生产企业对保证产品质量包括达到辐射效果负责。受委托方有责任确保委托方受辐射容器获得了所要求的辐射剂量(指装被辐射产品的外部容器)。

3．产品注册文档对所需的照射剂量及合理的限度标准均有明确的阐述。

辐射剂量的测定

4．通过幅射量测定器吸收到的剂量值即为幅射剂量。理解并正确使用该技术，对工艺验证、试车和工艺监控都是至关重要的。 5．每批常规辐射剂量测定器的校准应可追溯至国家或国际标准。校准的有效期应合理、有明确规定并须遵守

6．应使用同一仪器，绘制常规放射量测定器的校准曲线，并在辐射后测定其吸收值的变化。如用不同仪器，应确定每个仪器的绝对吸收值。

7．应根据不同类型的辐射剂量测定器，对导致结果误差的可能原因，包括水分变化温度变化、放射和测量之间的时间差、剂量比率等做出适当说明。

8．用以测量放射剂量测定器吸收变化的剂量仪的波长以及测量强度的仪器，应定期 校准，校验周期根据其稳定性、用途和使用情况确定。

工艺验证

9．验证是证明工艺过程，即将规定吸收剂量传输给产品，达到预期结果的一系列活动。在“在药品生产过程中电离辐射的应用”指南一书中，对验证要求有更为全面的说明。

10．验证应包括剂量分布的试验，以确定在某个装载方式下，容器内产品吸收剂量的分布情况。

11辐射工艺技术标准至少包括以下方面： a．产品包装的详细说明；

b．产品在辐射容器内的装载方式。如辐射容器中是产品混合物时，应特别注意不得因高密度产品或部分产品被高密度产品遮蔽而导致剂量不足。必须规定每一混合产品的比率及装载方式，并进行验证；

c．放射源(批次照射模式)周围的装载方式，或经过辐射室(连续法)的方式；

d．产品的最大和最小吸收剂量(及与之相关的常规放射量测定法)；

e．辐射容器的最大和最小吸收剂量限度标准，及监控吸收剂量的常规放射量测定法；

f．其他工艺参数，包括幅射率、最大暴露时间、和暴露次数等。

如果放射由受委托单位完成，则至少d和e项的内容应在合同的技术要求中说明。

设备试车 总则

12．试车是证明放射设备按工艺标准运行时，能持续稳定地在设定的条件下运行并获得相关证据和记录的演练性操作。本附录所述的预先确定的限度，系指设计的放射容器获得的最大和最小吸收剂量。如不告之操作人员，不要让设备超出这一限度下运行，否则会出现波动。

13．试车应包括以下要素： a)设计；

b)剂量分布； c)文件编制； d)再试车要求。 γ射线

设计

14．辐射器内任一位置吸收的剂量取决于以下因素： a)辐射源的强度和几何形态； b)辐射源与容器间的距离；

c)由计时器或传输带速度控制的辐射持续时间；

d)材料的密度和成分，包括辐射源和被照射容器部位间的其他产品。

15．另外总吸收剂量还取决于容器经过连续辐射器的路径，或批次照射的辐射器中的装载方式及灭菌(暴露)次数。

16．对有固定路径的连续辐射灭菌器，或有固定装载方式的批次照射灭菌器而言，只要辐射强度和产品类型确定，操作员控制的关键参数则是传输速度或计时设定。 剂量分布

17．进行剂量分布试验时，应在照射容器中放置密度均匀的模拟产品或有代表性产品，并将照射容器装载在辐射器中。至少在三个照射容器中放置放射量测定器，周围再放置类似容器或模拟产品。如果产品包装不统一，则须在更多的照射容器中放置放射量测定器。

18．放射量测定器的位置取决于辐射容器的大小，如小于等于1m×lm×0．5m的容器，三维结构20cm方格型的放射量测定器在其中放一个就可。如根据以前放射器性能指标，最大和最小剂量的预期位置已经知道，则可以从平均剂量的位置取走一些放射量测定器，而在最大剂量处放置10cm方格的放射量测定器。

19．剂量试验可获得在设定设备参数、产品密度和装载方式条件下，产品和容器表面的最大和最小的吸收剂量。

20．比较理想的办法是使用标准放射量测定器作剂量分布试验，因为标准放射量测定器的精确度比较高。也可采用常规监控用的放射量测定器，安放在预期最大、最小剂量点和日常监控位置，并建议在其旁边安放标准放射量测定器。观察到剂量值将会有一个相关随机不确定度，这个数值可根据相同的照射容器的测量值的变化中估计出来。

21．常规监控放射量测定器测量获得的最小剂量值应根据相关随机不确定度来设定，且应保证所有放射容器都达到这个最低剂量值。

22．在剂量分布试验中，辐照器的各种参数应保持不变。应对辐照器参数进行监控并有相应记录。所有记录，包括放射量测定的结果及其他形成的记录均应保存。

电子光束辐射 设计

23．受辐照产品特定位置接收的吸收剂量主要取决于以下因素：

a)电子光束特征包括：电子能量，平均电波流，扫描宽度和扫描均匀度； b)传输带速度； c)产品成分和密度；

d)电子光束输出口和产品特定部分之间材料的成分，密度和厚度； e)输出口到容器距离。

24．由操作人员控制的关键参数是电子光束的特征和传送带的速度。 剂量分布

25．剂量分布试验中，放射量测定器应放置在模拟产品的均匀吸收层之间或相同密度的代表性产品层之间，这样一来，在电子最大射程范围内，可至少测量10次。标准剂量仪的放置参照18~21节。

26．应保持放射器参数不变，应对参数进行监控并有相应记录。所有记录，包括剂量记录均应适当保存。 再试车

27．如工艺或放射器(如辐射光源)变更可能影响放射容器中剂量的分布时，则应重新试车。再试车的范围取决于放射器或产品变更的幅度。如果有疑问，即应再试车。

厂房

28．厂房的设计和操作应能将已照射的与未照射的容器隔离，以避免交叉污染。如物料在密闭放射容器中照射，则没有必要将药品和非药用产品相隔离，只要保证前者不会被后者污染。

必须杜绝产品受放射性核污染任何风险。 加工

29．放射性容器应根据验证过的装载方式装载。

30．在照射期间，应按经过验证的放射量测定规程，监控放射容器接受的放射剂量。必须通过工艺验证和设备试车，确定照射剂量和被照射容器内产品吸收剂量间相关性。 31．应采用放射指示器来区分已照射的和未照射的容器，但指示器并不是区分二者的惟一手段，也不能用以证明工艺的有效性。

32．只有通过试车或有其他证据，证明每个单独容器吸收的放射剂量均在规定限值内，在照射室内才能采用产品容器的混合装载方式。

33．当所需的剂量设计成二次照射方式方可达到时，应征得药品生产企业的同意，提前通知后方可照射。如照射期间发生非计划性中断(不能按时照射)，并超过以前规定的时间，则应通知药品生产企业。 34．未受照射的产品必须与已受照射的产品隔离。隔离方法包括使用放射指示器(31)和适当设计的厂房(28)。

γ射线照射器

35．采用连续照射方法时，放射量测定器的放置方式应能保证，在任何时候至少有两个放射量测定器处在被照射状态。

36．至于批次照射模式，在最小剂量点至少应放两个放射量测定器。

37．对于持续工艺模式而言，应有放射源位置正确的确认指示，此外，辐射源位置和

传输带移动之间应设连锁。应连续监控传输带的速度并有相应记录。

38．应监控批次照射模式中放射源的移动情况及照射时间，并有相应记录。

39．为了达到设定的照射剂量，应根据随辐射源衰减或添加情况，对计时器或传输带速度作相应调整。对计时器或传输带速度设定的有效期应有记录并遵照执行。

电子光束射线

40．每个被照射容器均应放一个放射量测定器。

41．做连续记录平均光束流、电子能量、扫描宽度和传输带的速度。除传输带速度外，这些变量容易随时发生变化，因此，应控制在试车时确定的范围以内。

文件编制

42．应按规程对收到的容器数、辐照数和发运数进行数额平衡核对并相应记录，任差异应作报告并及时解决。

43．放射设备操作人员应出具书面证明，证明每批产品或每次交付时，每个放射省接收的剂量的范围。

44．应由指定人员对每个照射批的照射和控制记录进行审核并签名归档。归档方法地点应由设备操作人员和药品生产企业商定。

45．设备验证和试车相关文件应保留到产品有效期后一年，或至少保留到最后加工放行之后的5年，按最长时间计算。

微生物监控

46．药品生产企业对微生物监控负责。根据批准的产品注册资料，这可能包括生产境监控和产品预辐射的监控。

欧盟GMP附录13

标题：临床试验用药的生产

Brussels，F2／BL D(2003)

目 录

原则……………………………………………………………………………………(180) 注……………………………………………………………………………………(180) 术语……………………………………………………………………………………(180) 设盲…………………………………………………………………………………(180) 临床试验……………………………………………………………………………(181) 对照产品……………………………………………………………………………(181) 临床试验用药………………………………………………………………………(181) 内包装………………………………………………………………………………(181) 研究员………………………………………………………………………………(181) 临床试验用药生产商／进口商……………………………………………………(181) 外包装………………………………………………………………………………(181) 产品质量标准文件…………………………………………………………………(181) 随机分组……………………………………………………………………………(18I) 随机编码……………………………………………………………………………(182) 发运…………………………………………………………………………………(182) 申办人………………………………………………………………………………(182) 质量管理………………………………………………………………………………(182) 人员……………………………………………………………………………………(182) 厂房和设备……………………………………………………………………………(182) 文件……………………………………………………………………………………(182) 质量标准和操作指南………………………………………………………………(182) 订单…………………………………………………………………………………(183) 产品质量标准文件…………………………………………………………………(183) 生产处方和加工指令………………………………………………………………(183) 包装指南……………………………………………………………………………(183) 加工、测试和包装批记录…………………………………………………………(183) 生产……………………………………………………………………………………(184) 生产操作……………………………………………………………………………(184) 对照产品适用原则…………………………………………………………………(184) 设盲操作……………………………………………………………………………(184) 随机编码……………………………………………………………………………(184) 包装…………………………………………………………………………………(185) 贴签…………………………………………………………………………………(185) 质量控制………………………………………………………………………………(186) 批放行…………………………………………………………………………………(187) 发运……………………………………………………………………………………(188) 投诉……………………………………………………………………………………(188)

召回和退回……………………………………………………………………………(188) 召回…………………………………………………………………………………(188) 退回…………………………………………………………………………………(189) 销毁…………………………………………………………………………………(189)

原则

临床试验用药应根据药品GMP(欧共体药品管理法规，第Ⅳ卷)的原则和指南生产。在产品开发的不同阶段，还应考虑欧盟委员会颁发的其他相关的指南。规程应具备灵活性，以适应产品开发的不同阶段，随着工艺知识的增加而进行变更的需要。

与上市销售的药品相比，临床试验用药给被试验对象带来的风险更大。在临床试验用药的生产中实施GMP，目的在于保证受试者的安全，保证不出现因生产方面的问题导致安全、质量或疗效方面的缺陷并影响临床试验的结果。此外，它还在于确保用于同一或不同临床试验中的同种试验用药批之间的一致性，保证在临床试验用药开发期间，所作的任何变更都有必要的文件记录并有充分理由。

临床试验用药的生产缺乏确定固定的程序，加上临床试验方案设计的多样性，及与之相关的因需要进行随机和双盲实验而要求包装设计的变化，增加了产品交叉污染和混淆的风险。此外，对产品药效和毒性可能不完全了解，工艺验证不完善，或可能使用已重新包装或一定程度上作了改进的上市产品，这一系列的因素都会给临床试验用药的生产带来复杂性。

这些挑战要求生产人员经充分培训，并完全理解临床试验用药的GMP。临床试验申办人对临床试验各个方面负最终责任，包括临床试验用药的质量，因此，要求生产人员与申办人紧密合作。

临床实验用药生产的复杂性需要一个高效的质量体系。 本附录还包含临床实验药品的订购，发运和退回，这些与GCP指南相接，也是GCP的补充。

注

除临床试验产品、安慰剂或对照产品外，在临床实验中，还可以给受试者以其他产品。这类产品可以作为辅助或替换医疗治疗，用来预防、诊断或治疗提供依据，和／或用于确保给受试者提供了足够的医疗护理。使用这类产品，也可能是按l临床试验方案激发某种生理效应。它们由试验申办人或研究单位提供，但不属于临床试验用药的定义范围。申办人应保证这些产品与临床申请／通知相一致，不管是否系上市许可证批准的药品，也不管它们是否经过重新包装，应考虑到它们的来源并保证试验药品的质量符合要求。建议就这方面的问题，与药品放行责任人商量并请他参与这一工作。

术语

设盲

临床试验中使一方或多方不知道受试者治疗分配的程序。单盲指被试验对象不知治疗分配方案的程序；双盲指受试者、研究人员、监查员或某些情况下数据分析者均不知具体治疗分配方案的程序。就一个临床试验用药而言，设盲是根据申办人的要求，故意掩饰产品身份。揭盲则是将设盲产品的身份公开。

临床试验

指在人体(病人或健康志愿者)进行的任何确定试验药物疗效与安全性的试验。临床试验的目的可以是证实或揭示试验药物的临床、药理和／或药代动力学特性，和／或确定其不良反应，和／或研究其吸收、分布、代谢和排泄情况。

对照产品

在一个临床试验中用作临床参照物的临床试验用药，或市售药品(即活性对照品)或安慰剂。

临床试验用药

指在临床试验中用于测试或对照的活性药物制剂或安慰剂，包括市售产品或处方和包装与批准产品的形式有所不同的产品，或用于未批准适应症的产品，或用于收集已批准药品更多信息的产品。

内包装

与药品或临床试验用药直接接触的容器或其他包装材料。

研究员

在临床基地实施临床试验的负责人。如果试验由一组人员在临床基地实施，则研究员为该组负责人，可以称之为主研究员。

临床试验用药生产商／进口商

任何生产／进口药品许可证的持有人，参见欧共体第2001／20／EC法令第13．1条。

订单

一定数量临床试验用药加工、包装和／或发运相关的要求和说明。

外包装

放内包装容器的包装。

产品质量标准文件

指一个参考文件夹或一组文件，它包括了起草一个临床试验用药详细加工、包装、质量检验、批放行及发运等书面操作指南的所有信息。

随机分组

将受试者随机分配人治疗组或对照组以减少偏见的操作。

随机编码

通过随机纷组确定，列出了每个受试者被分配的治疗方案的代码表。

发运

指将定购临床试验用药打包并发送的操作。

申办人

对临床试验的启动、管理、和／或财务负责的个人、公司、机构或组织。 质量管理

1．应根据临床试验用药的GMP，规范和相关指南，以书面规程详细阐述由生产企业或进口商设计、建立和确认的质量系统，申办者应可随时查阅这些规程。

2．在产品开发阶段，产品质量标准和生产指令可以变更，但必须保留变更控制的完整记录并具有可溯源性。 人员

3．所有与临床试验用药相关的人员应接受该类产品特殊要求的培训。

4．药品放行责任人应有广泛的药品开发及临床试验的知识，他对确保符合本附录要求的质量系统负友特别重要的责任。药品放行责任人放行研究用药品的相关指南，见本文第38到41小节。 厂房和设备

5．临床试验用药的毒性，效力和致敏性可能未被人们完全认识，因而，应强化控制所有交叉污染的风险，并将强化措施体现到设备和厂房的设计、检查／测试方法和清洁可接受的标准中去。采用阶段性生产方式时，应十分注意交叉污染的风险，清洁剂的选择应考虑产品的溶解性。

文件

质量标准和操作指南

6．质量标准(起始原料，内包装材料，中间体，半成品和成品)，生产处方、加工及包装指南都应尽可能全面地体现已掌握的产品知识。在产品开发的不同阶段，应定期对这类文件进行评估，并在必要时更新。新版文件应综合考虑产品最新的数据和数据、所采用的技术及药典的要求，并可追溯以前的文件资料。任何变更都应根据书面规程进行，并应阐述变更对质量(如稳定性和生物等效性)可能的影响。

7．应说明变更的理由，变更对质量的影响并有相应记录。应调查变更对正在进行的临床试验的影响并有相应记录。

订单

8．加工和／或包装一定数量产品的订单应由申办人或以申办人的名义交生产商。订单应以文件形式(尽管可以将它转换成电子文档的形式传递)，要求明确，不应有任何含糊之处。订单应经正式批准，应注明产品质量标准，必要时还应注明临床方案。 产品质量标准文件

9．产品质量标准文件(参见术语)应随产品生产开发的进展而不断更新，并对原版本的文件具有可追溯性。质量标准应包括或注明以下文件：

☆ 起始原料，包装材料，中间体，半成品和成品的标准及分析方法。 ☆ 夺生产方法。

☆ 中间测试和测试方法。 ☆ 批准标签副本。

☆ 相关临床试验方案和随机编码(适用时)。 ☆ 和委托方的相关技术协议，如适当。 ☆ 稳定性数据。

☆ 存储和发运条件。

以上列举清单并非完美无缺。标准的内容因品种和不同的开发阶段而异。该标准是药品放行责任人放行产品的基本依据，应便于他／她查阅。当药品放行责任人所负责的品种，其不同生产操作在不同地点完成时，可在不同地点保存单独保存相关资料。

生产处方和加工指令

10．每项生产操作或每次提供／补充物料，都应有清晰完整的书面指令和书面记录。在非重复性操作情况下，可不一定制订基准生产处方和加工指令。一旦产品被授予上市许可证，编写生产文件的最终版本供常规生产使用极为重要。

11．应根据产品标准文件中的信息资料来编写加工、包装、质量控制测试、仓储和发运的详细操作指南。

包装指南

12．临床试验用药一般按临床试验中每个受试者单独包装。应在开始包装前规定应包装的单位数，包括质检用的样品数及留样数。为确保每个产品在每个加工阶段数量正确无误，应作必要的物料平衡计算。

加工、测试和包装批记录

13．应按准确确定的操作次序，保留详细的批记录。批记录中应有相关备注，说明所用规程的合理性，或所作变更的理由，以扩充产品知识并改进生产操作。

14．批生产记录应至少保存“欧共体第9l／356／EEC”法令有关临床试验用药章节规定的期限。

生 产

包装材料

15．质量标准和质量控制应有相应措施，以防止由于不同批包装材料外观差异造成无效设盲。

生产操作

16．在产品开发期间，应确定关键参数，并对工艺进行重要的中间控制。可以从以前的生产经验，包括产品早期开发阶段获得的信息来推导临时的生产和中间控制参数。关键人员应特别注意编写必要的指令，并根据生产中获得的经验不断完善。应根据当时获得的各种知识，对确定及控制参数的合理性做出说明。

17．不要求按照常规生产工艺验证的范围进行临床试验用药生产工艺验证，但要求对生产厂房和设备进行确认。对无菌产品而言，灭菌工艺的验证与批准上市产品的要求相同。同样，必要时，生物制品和其他生物来源产品的生产中，应遵照该领域相关指南中的技术和标准，对病毒和其他杂质去除或灭活过程进行验证。

18．当批次量很小时，无菌制造工艺的验证会碰到一些特殊情况；此时，培养基灌装数可能为生产的最大批次量。如条件允许，且与模拟工艺的要求相一致，培养基灌装的批次量可增大，以获得更有说服力的结果。通常以手工或半自动化的灌封操作，给产品的无菌特性造成了巨大的挑战，因此，要强化对灌封操作人员的培训，并验证他们的无菌操作技术。

对照产品适用原则

19．如果对一个产品进行改进，则应有数据证明所做的变更对产品原有的质量特性(如稳定性，对比溶解度，生物利用度)无明显影响。

20．对照产品原包装上所标的有效期，在重新包装后，由于新包装对产品的保护可能与原包装不同，因此，可能已不适用于重新包装的产品。应考虑产品性质，容器特征和产品存储条件，由申办人或以申办人的名义确定适当的限期使用的日期，并说明理由。使用限期的日期不得比原包装的有效期晚。产品的效期应与临床实验的持续时间相一致。 设盲操作

21．在需要将产品设盲的条件下，应建立系统确保设盲达到预期要求，在设盲以后必要时仍能识别设盲的产品，包括设盲操作前产品的批号。紧急情况下，应能快速揭盲。

随机编码

22．应有相关规程详细阐述包装研究用药品随机编码的生成、安全性、分配、处理和保留，以及解码机制。应保留相应的记录。

包装

23．临床试验用药包装时，可能有必要在同一包装线上同时处理不同的产品。必须采用适当的规程和／或特殊设备，加强相关人员的培训，以降低产品混淆的风险。 34．临床试验用药，尤其是具有相似外包装的设盲产品，其包装和贴签可能比一般市售产品更复杂，更容易出错。应相应强化防止误贴签的预防措施，如标签平衡，清场，由适当培训人员进行中间控制检查。

25包装必须确保临床试验用药在运输及中途存储期间保持良好的状态。应能容易辨认出运输中产品外包装的开启或篡改行为。 贴签

26．表l对以下26～30小节的内容作了概述。贴签应符合欧共体第9l／356／EEC增补法令有关临床试验用药规定的要求。除非有正当理由(如使用中心电子随机系统)可例外，标签上应有以下信息：

(a)申办人、合同研究组或研究员(产品信息、临床试验和紧急揭盲的主要人员)的姓名，地址，电话号码；

(b)剂型，给药途径，配药数量，如果是公开试验，药品的名称／标识符和浓度／效价等量化标准；

(c)鉴别内容物和包装操作的批号和／或代号；

(d)如在其他地方不作说明时，应有可用来确定临床试验、临床场所、研究员和申办人临床试验代码；

(e)受试者的鉴别编号／治疗编号及相关随访编号； (f)研究员姓名(如在(a)或(d)中没有列人)；

(g)使用指南(可以编写成给被试验人员或给药人的药品使用说明书或其他说明性文件)；

(h)标注“仅供临床试验使用”或类似说明； (i)存储条件；

(j)以月／年的格式表示的使用期限(适当时，可以是保存期限，有效期或再测试期)，表述方式应避免被误解；

(k)注明“放在儿童取不到的地方”，除非该产品在临床试验中使用且产品不得被受 试者带回家。

27．标注产品主要联系地址和电话号码的信息，如受试者的使用指南或卡片上已有这些信息，并明确要求受试者始终保存使用指南／卡片时，则l临床试验和紧急揭盲联系人信息不需要在标签上注明。 28．临床试验用药的说明应采用使用地的官方语言。第26小节所述内容应标注在内包装和外包装容器上(除非内包装容器属第29～30小节规定的情况)。内包装和外包装标签内容的要求见表l的概括，必要时，可以包含其他语种的说明。

29．当内包装中的产品连同外包装一起交给受试者或医务人员使用时，外包装上有26小节所述的标注，在内包装容器(或密封的装有内包装容器的定量给药装置)的标签上应

有以下内容：

a)申办人、合同研究组或研究员姓名；

b)剂型，给药途径(口服固体制剂可以不注明)，配药数量，如果是公开试验，药8的名称／标识符和量化标准(浓度／效价等)；

c)用于鉴别内容物和包装操作的批号和物料代号；

d)如在其他地方不作说明时，应有可用来确定临床试验、临床场所、研究员和申办人临床试验代码；

e)受试者的鉴别编号／治疗编号及相关随访编号。 30．如果内包装容器为水泡眼包装或安瓿类的小包装形式，第26小节所述细节无法在上面标注，则应在外包装上的标签标注。然而，内包装容器上都应有以下内容： a)申办人、合同研究组或研究员姓名；

b)给药途径(口服固体制剂可以不注明)，配药数量，如果是公开试验，药品的名称／标识符和量化标准(浓度／效价等)；

c)鉴别内容物和包装操作的批号和物料代号：

d)如在其他地方不作说明时，应有可用来确定I临床试验、临床场所、研究员和申办人临床试验代码；

e)受试者的鉴别编号／治疗编号及相关随访编号。

31．上述某些信息可采用一些符号或图标作辅助说明，还可加注警告和／或搬运指南类的信息。

32．对欧共体第2001／20／EC法令第14小节所述特性的临床试验而言，在不得影响原标签内容的条件下，原装容器上应增加以下内容： i)申办人、合同研究组或研究员姓名；

ii)用来确定临床试验场所、研究员和临床试对象的代码。

33．如有必要变更有效期限，试验用药应贴一附加标签。该附加标签应重复批号，并说明新的有效期限。新标签可覆盖旧的有效期限，但为了方便质量控制，不能覆盖原批号。该操作应在有生产许可的生产企业完成，但是，如有正当理由，在临床试验场地药剂师或其他医务专业人员按国家有关法规监控下，也可在临床基地进行。如果没有上述人员，也可以由经适当培训的临床试验监督人员完成。应按GMP，原则、特定的标准操作规程及合同要求进行这项操作，可能时应由第二人复核。在临床试验及批记录中，应有这类附加贴签操作的相应记录。

质量控制

34．由于工艺可能尚没标准化或验证尚不完善，检测在确保每批产品符合质量标准方面显得更加重要。

35．应根据产品质量标准文件和欧共体第2001／20／EC号法令第9(2)条的规定进行质量控制。应检查确认设盲的有效性并有相应记录。

36．每批临床试验用药，包括设盲产品均应留样，留样时间应符合欧共体第91/356／EEC法令有关临床试验用药品补充规定的要求。

37．每个包装批／临床试验阶段的批，其留样应一直保留到完成临床试验报告，以致在临床试验结果不一致而进行调查时，可用来确认产品的鉴别(是否发生差错)。

批放行

38．只有在药品放行责任人(QP)出具产品符合欧共体第2001／20／EC号法令第13．3款的要求(见39小节)的证明后，临床研究用药(见43小节)方可放行。药品放行责任人放行产品时应考虑的因素列在40小节。

39．药品放行责任人对临床试验用药所负的责任因事而异，具体说明如下。 表2概括了最常见情况下应考虑的各种因素：

a) i)在欧盟境内生产尚无上市许可证的产品：药品放行责任人的职责见欧共体第2001／20／EC号法令第13．3款(a)。

a) ii)根据欧共体第2001／83／EC号法令80(b)，在欧盟境内市场购买的产品，均需上市许可证，不管其原产地在何处：药品放行责任人的职责同上，但是，出具证明的范

围可局限于保证产品符合临床申请或通告的要求，即符合申请临床试验及相关的设盲、临床特殊包装和贴标签等技术要求。产品质量标准文件的范围也有相似的限制(参见9)。 b)直接从第三国进口药品时，欧共体第2001／83／EC号法令第13．3(b)款中对职责作了规定。假如欧盟及第三国之间的协议包括l临床试验用药，从第三国家进口试验用药时，这类药品须符合该国与欧盟之间的互认协议(MRA)，或双方的其他约定，并执行等同的GMP标准。如无互认协议时，药品放行责任人，应根据对该企业所采用质量系统的了解，确认其GMP水平是否与欧盟相同。这种确认一般通过参与生产商质量系统审计获得。不管属哪种情况，药品放行责任人可以根据第三国生产企业提供的资料，出具放行产品的证明(参见40)。

c)对于进口对照产品而言，因难以保证所放行的每批产品的生产执行等同的GMP标准，欧共体第2001／20／EC号法令3．3(c)对药品放行责任人的职责作了规定。 40．每批产品放行前评估应包括以下内容：

证明符合产品标准文件的批记录，包括质控报告、中控测试报告和放行报告，订单、生产方案和随机编码。这些记录应包含所有偏差或计划性变更，及此后完成的附加检查或测试。应由经批准人员根据质量系统的要求完成操作并签名； 生产条件；

设施、工艺和检验方法验证的状态； 成品检验；

如系进口，产品进口后进行的任何分析或测试结果； 稳定性报告；

储藏和发运条件的原始资料及检查； 生产商质量系统的审计报告；

由出口国药品主管部门出具的证明文件，证明已批准药品生产企业生产供出口的临床试验用药或对照药品；

上市许可证相关的法规要求，采用的GMP标准，以及企业符合GMP要求的证明； 药品放行责任人所了解的所有其他与批的质量相关的因素。 产品原产国、生产企业和产品市场状态(有无在EU或第三国的产品许可证)及产品研发的阶段，对以上因素将有一定的影响。

申办人应保证药品放行责任人根据欧共体第2001／20／EC法令第9(2)的要求放行产品时，以上各种因素均已考虑。参见44。

41．当临床试验用药品的生产和包装在不同场地进行并由不同的药品放行责任人监督时，应遵循欧盟GMP指南附录16相关要求。 42．、如当地法规允许，包装或贴签可由临床试验药剂师或法规允许的其他医务工作者在临床研究地完成，或在他们的监督下完成。此情况下，药品放行责任人毋须为这类活动出具证明。但申办人应对保证包装或贴签符合GMP，要求，并有适当的记录负责。申办人应向质量负责人咨询包装和贴签方面的建议。

发运

43．临床试验用药的发运应根据申办人或其代表的发运指令及具体要求进行。

44．临床试验用药应由申办人管理，直至完成二步放行。二步放行程序：一是药品放行责任人的放行；二是满足欧共体第2001／20／EC号法令第9章(临床试验的开始)要求后的放行。申办人应确保这些方面与药品放行责任人实际考虑的各种细节一致。两次放行都应有相应记录并保留在临床试验文档内，由申办人或其代表管理。

45．在临床试验用药运往试验地之前，应将f临床试验用药的解码方法告诉相关的负责人员。

46．应保存生产企业或者进口商的详细发货清单，并特别注明收货人的身份。 47．将临床试验用药品从一个试验场地转移到另一个场地应属例外情况，这类转移应有适当的标准操作规程。临床试验产品离开生产企业后，应对临床试验监控报告，原临床试验单位的贮存记录等进行回顾审核，了解产品的历史情况，这是评估产品是否适合转移的一部分依据，此外，还有必要征求药品放行责任人的意见。产品应退回给生产企业或另一个经批准的生产企业重新贴签，必要时，应由药品放行责任人出具证明。应保留相应记录，并确保记录的可追溯性。 投诉

48．对产品投诉应进行调查，它们可能因质量问题所致，调查的结论应在生产企业或进口商与申办人(如不是同一主体)之间进行讨论。讨论应吸收药品放行责任人、临床试验相关责任人一起参加，以评估对临床试验、产品研发和受试者的潜在影响。

召回和退回

召回

49．召回临床试验用药及做好相关记录的规程应由申办人、生产企业或进口商协商一致(如果不属同一单位)。临床研究人员和监督员应理解自己在召回程序中的职责。 50．申办人应保证任何对照产品或其他临床试验用药品的供应商都有一个系统，当需要召回一个已提供的任何产品时，可借助此系统与申办人及时沟通。

退回

51．临床试验用药应按照申办人同意并确定的条件退回。应在批准的书面规程中对这些条件作详细阐述。

52．退回的临床试验用药应有醒目标志，并贮存在有适当控制的指定地方。应保存退回药品的详细清单。

销毁

53．申办人对销毁未使用过的和／或退回的临床试验用药负责，因此，试验用药未经自办人书面同意不得随意销毁。

54．每个临床试验场所及每次临床试验，临床试验用药的发放、使用和收回数量应由申办人或其代表记录，作数量平衡计算并进行检查。每个临床试验场所或每次临床试验期间，只有对数量差额进行调查，有合理解释并可予以认可后，才能销毁未使用的临床试验用药。销毁操作记录中应说明每次销毁操作的依据。销毁记录由申办人保存。

55．在销毁临床试验用药时，应向申办人提供签署日期的销毁证明或销毁收条。这些文件应清楚地记录所涉及的批号、病人编号及实际销毁的数量，或记录方式能确保查询到这些相关信息。

表l标签详细概要(§26—30)

a)创始人的名称、地址及电话，委托研究机构或研究人 常规情况

(主要合同信息：产品、临床研究及紧急事件非盲法)； 适用于外包装和中间包装 b)药品剂型、给药方式、质量，开放式临床，姓名／鉴定人 (§26) 及剂量 a1到k c)鉴定内容物及包装操作的批号和／或编号

d)临床参考号，鉴别临床研究、地点、调查员及创始人等 中间包装

e)临床课题鉴别号／治疗号或相关参与号 中间包装和外包装放在一 f)研究员的姓名(如果没有包含在(a)或(d)中)； 起的情况(§29)5。

g)使用说明(可以提供宣传单或其他临床研究或服用该产 a2 b3 c d e 品的人提供的说明文件)；

h)“仅供临床研究”或类似词语； 中间包装 i)储存条件； 泡剂或小包装

使用期限（使用截至期日期，有效期或复检期)，以月/年的 a2 b3,4 c d e 格式，避免混淆；

k)如果产品仅供临床研究使用且不能带回家，就不需要“ 放在儿童接触不到的地方”。

1.临床研究及非盲性不需要在产品信息标签上出现主要合同的地址及电话，因为已经提供了宣传单或卡上面详细说明了这些，并且已经通知任何时候都归其所有。(§27)

2.临床研究及非盲性不需要在产品信息标签上出现主要合同的地址及电话。 3.口服剂型不需要提供服用方式。 4.可以忽略药品的剂型及剂量。

5.外包装应该包含第26条中的清单。

表2批产品放行

需要考虑的因素(3) 歇盟市场有的产品 从第三国家进口的产品 在EU生产，尚有上市许可证没有EU上有EU上市对照产品，但不能获得证没有获得上市许并在如市场销市许可证的许可证的明每批产品的生产条件至可证的产品 售的产品 产品 产品 少等同于91／356／EEC法令要求的文件 临床试验之前 a)发运和仓储条件 b)证明每批生产和放行符合参照以下要求的所有相关因案(1)： 要 要 —欧共体第9l／356／EEC*号法令，或 — —至少与欧共体指令9l／356／EEC等效的GMP标准。 c)证明按欧盟GMP(参见欧共体第 2001／83／Ec号法令，第5l章)要求在欧盟放行每批产品的文件和记录．或有根据欧共体第2001／83 ／EC号法令第 80(b)款获得并在欧盟市场上销售的文件和记录。 d)证明产品在当地可以销售的文件，以及确认符合 当地上市和放行法规要求的文件 e)根据： 一 上市许可的要求(见殴共体第200l／83／EC法令，第51b条)，或 一 产品质量标准文件、订货单和第9 2条上报给药政机构的材料， 一所有为了评估进口批次的质量而进行的分析、检测和复核结果。 如分析和检测不在欧盟完成．则 应说明理由，且产品质量负责人 必须证明所述相关活动至少符合欧共体第91／356／EEC号法令规定的GMP要求。 在临床试验之后 要 (2) 要 要 一 要 要 要 一 要 一 要 要 f)除临床试验前的评估外．所有显示每一批都依照：一欧共体指令9l／356／EEc，或一 至少与欧共体指 要 令9l／356／EEC等效的GMP标准完成了设盲、临 一 床特殊包装、贴签和检测的进一步相关因素(1)。

(1)这些因素汇总于第40小节中。

(2)如有互认或类似的协议包括了所述临床试验产品，则可采用等确的GMP标准。

(3)所有情况下,产品质量负责人应审核按欧共体第2001/20/EC法令第9(2)条提供的信息，只有在审核后方可放行。

(2) 要

欧盟GMP附录14

标题：人血液或血浆制品的生产

生效日期：2000年9月1日

目 录

原则……………………………………………………………………………………(193) 术语……………………………………………………………………………………(193) 质量管理………………………………………………………………………………(193) 厂房与设备……………………………………………………………………………(194) 血液和血浆采集………………………………………………………………………(194) 可追溯性和采血后措施………………………………………………………………(194) 生产和质量控制………………………………………………………………………(195) 留样……………………………………………………………………………………(196) 不合格血液、血浆或中间产品的处理………………………………………………(196)

原则

75／318／EEC1法令关于人血或人血浆生物制剂规定，起始原料包括细胞体液类(如血液或血浆)源材料。人血或血浆制品有一些特点，它们与原材料生物特性相关。例如疾病传播因子，尤其是病毒，可能会污染原材料。因此，这些产品的安全性有赖于对原材料及其来源的控制，以及此后的生产步骤，包括病毒的去除和灭活。

除另有规定，GMP指南通则适用于人血液或血浆制品。有些附录，如无菌药品的生产、药品生产中使用电离辐射、生物制品的生产和计算机化系统也适用于这类产品的生产。

各个生产步骤，包括血液或血浆采集都会影响成品的质量，因此，所有操作应符合适当的质量保证系统的要求，执行现行药品GMP。

根据89／381／EEC法令，应采取必要措施防止传染病传播，须考虑采用或执行《欧洲药典》专论有关分离用血浆、人血液或血浆制品的标准和要求。这些措施还应包括1998年6月29日理事会“关于欧共体血液和血浆捐赠人合适性及捐献血液筛查”的建议(98／463／EC)、欧洲理事会建议(参见“血液成分制备、使用和质量保证指南”)和世界卫生组织(参见WHO生物标准化专家委员会的报告，WHO技术报告系列840，1994)。

本附录还应结合人用药品委员会(CPMP)采用的指南阅读，尤其是人用药品委员会／生物技术工作组的“血浆制品指南注释(CPMP／BWP／269／95 rev．2)”、“欧洲共同体药品管理标准”系列第3A卷“去病毒验证的研究：病毒去除和灭活验证的设计、作用和解释”和“上市许可申请文档第Ⅱ部分补充——血液制品生产用起始原料的控制” (Ⅲ／5272／94)。

这些文件常定期修订，应查阅最新版本的指南。

本附录的规定适用于人血液和血浆制品，它们不包括用于输注药品的血液成分，因为目前在欧共体法令中也没有包括这些内容。但是有许多规定可以适用于此类成分，相关主管部门可能要求企业遵照执行。

术语

血液Blood：从单个献血者采集，加工后既可用于输注，也可进一步用于生产的全血。 血液成分Blood components：可用血库常规采用的方法通过离心、过滤和冷冻制备的治疗性血液成分(红细胞、白细胞、血浆、血小板)。

血液或血浆制品Medicinal product derived from blood or plasma：与89／381／EEC法令中用词的含义相同。

质量管理

1．质量保证应涵盖所有阶段，从采血(包括献血人员的选择、血袋、抗凝剂溶液和检测试剂盒)到储存、运输、加工、质量控制和成品发送，都应依据本附录文首的原则进行。

2．用作生产原材料的血液或血浆，应由采血机构采集并经实验室检测，这些实验室要须经相关主管部门检查和批准。

3．当献血人员的血液和血浆用作药品生产的原材料时，采血机构应有确定献血人员合适性的规程，应有所献血液和血浆检测结果的文件记录，并应提供给药品生产企业。 4．人血液或血浆制品质量监控手段，应能检出任何不符合质量标准的偏差。

5．未经使用而退回的人血液或血浆制品，一般不得再发放(参见GMP指南5．65)。

厂房与设备

6．用于采集血液或血浆的场所，其规模、建筑和选址均应适当，便于操作、清洁和维护。血液和血浆的采集、加工和检测不应在同～区域进行。应有与献血人员会面的适当场所，以保护隐私事。 7．生产、采集和检测设备的设计、确认和维护应符合预期目的，且不造成任何危险。应根据建立的规程对其进行定期维护和校验，并有文件记录。

8．制备血浆制品时，应有去除病毒或病毒灭活的操作，应采取措施防止已处理和未经处理制品的交叉污染。已处理的制品应使用专用和独立的厂房与设备。 血液和血浆采集

9．血液或血浆制品生产企业与血液／血浆采集机构或负责采集的组织之间要有标准合同。在“上市许可申请文档第Ⅱ部分补充——血液制品起始原料的控制”(Ⅲ／5272／94)中有关于标准合同内容的指南。

10．在接纳时，须对每个献血人员严格确认，并须在静脉穿刺前再次确认无误；参见1998年6月29日理事会“关于欧共体血液和血浆捐赠人合适性及捐献血液筛查”的建议(98／463／EC)。

11．应明确规定献血人员皮肤消毒使用的方法并证明有效，此后，应坚持采用该消毒方法。

12．有献血人编号的各种标签必须经过独立复核，以确保血袋包装、样品管和献血记录上的编号相一致。

13．血袋和血液成分单采系统在使用前，应检查是否破损或受到污染。为了确保可追溯性，应记录血袋和血液成分单采系统的批号。 可追溯性和采血后措施

14．在充分尊重隐私的同时，必须有一个追溯系统，记录每份献血的历史过程，既可从献血人员往后追溯，也可以从制剂成品向前追溯，包括客户(医院或专业医务人员)。 查明接受人员通常是医院的责任。

15．采血后的措施：应制定标准操作规程，阐明血液／血浆采集机构与生产／分离厂家之间的信息交换系统，以便在出现下述情况时，他们可互通信息： ☆ 夺发现献血人员不符合相关的健康标准；

☆ 以前病毒标记为阴性的献血人员，在随后的捐献血中发现任何一个病毒标记为阳性；

☆ 发现病毒标记检测没有按照既定规程操作；

☆ 献血人员患了由血浆制品潜在传染因子所致的传染病HBV、HCV、HAV和其他非甲、非乙、非丙型肝炎病毒、HIV1、HIV2及依据现有知识所知的其他传染因子)；

☆ 夺献血人员患了克雅氏病(CJD或vCJD)；

☆ 血液或血液成分接受者产生输血／输注后感染，该感染可能源自献血人员或可追溯到献血人员。

标准操作规程记录中，应明确发生以上任何情况时所采取的措施，回顾调查应追溯查明最后一次阴性献血之前至少6个月内所献的血。如出现上述任一情况，应对批产品文件作再评估。应根据下列因素，如涉及的传染因子、化浆池的大小、献血和血清阳转之间的间隔期、产品特性和生产方法，仔细考虑是否需要撤回已发放批次的制品。如发现化浆池中的某份献血被H1V或甲、乙、丙型肝炎感染，应向批准该制品注册相关的主管单位通报，此外，公司还应提供一个处理意见，是用与问题有牵连的融化血浆继续生产产品，还是从市场召回产品。详见现行版人用药品委员会的《血浆制品指南注释》。 生产和质量控制

16．在任何捐献血液和血浆或者其制品放行发放和／或分离之前，都应使用经验证的检验方法进行检测，检验方法应具有适当的灵敏度和特异性，以检出下述特定的疾病传播因子标记： ☆ HBsAg；

☆ HIV一1 and HIV一2抗体； ☆ HCV抗体

如果在任一检测中发现重复阳性结果，则所献血液或血浆不可采用。(有些国家可能要求进行额外检测)

17．血液，血浆和中间产品的储存，以及从采集机构到生产商或在不同生产场地之间运输过程中，应检查和验证规定的储存温度。产品的发放也需检查和验证规定的温度。 18．最初均质的融化血浆(如冷沉淀物分离之后)应使用验证过的方法检测，检测方法应具有适当灵敏度和特异性，检测中，下列特定疾病传播因子标记应呈阴性结果： ☆ HBsAg；

☆ HIV—l和HIV一2抗体； ☆ HCV抗体

不得使用已确认阳性结果的混合血浆。

19．只有经验证过的具有适当灵敏度和特异性的检验方法检测，并且用核酸扩增技术(NAT)检测HCV的RNA呈阴性时，融化血浆所生产的每批制品才能放行。

20．应根据已知的传染因子和检测方法的适当有效性，考虑病毒或其他传染因子的检测要求。

21．储存后用于化浆和分离的单份血浆标签必须符合《欧洲药典》各论“分离用人类血浆”的规定，并至少包括献血编号、采集机构名称和地址或负责制备的输血机构编号、容器批号、储存温度、血浆总容量或总重量、所用抗凝剂种类和采集和／或分离日期。

22．为了尽可能减少用于分离的血浆受微生物污染或带入外来物质，解冻和化浆应至 少在D级洁净区进行，操作人员应穿戴适当服装、面罩和手套。应定期监控开袋、解冻和化浆的方法，如检查微生物负荷。对所有开放式操作洁净室的要求应符合EU GMP指南附录1的要求。

23．应该有适当的方法，能将已经过病毒去除或灭活处理的产品或中间产品，与尚未作过这类处理的产品明显区分开来。

24．不应用生产设施进行病毒去除或病毒灭活方法的验证，以避免常规生产受到验证用病毒污染的风险。

留样

25．如可能，应储存每份捐献血样品以便进行任何必要的回顾调查，这通常是采集机构的职责。每个混合血浆的样品应在适当条件下，至少存储至最长有效期成品失效期后的一年。

不合格血液、血浆或中间产品的处理

26．应有安全、有效地处理血液、血浆或中间产品的标准操作规程。

欧盟GMP附录15 标题：确认和验证

Brussels，July 2001

标题：确认和验证

起草小组讨论 药品管理及检查工作小组讨论并征求意见 药典委员会 征求意见 征求意见截止日期 检查工作组最终批准 药典委员会 生效日期 注：本文件根据PIC／s的建议制订

1999-09-16 1999-09-28 1999-10-30 2000-20-28 2000-12 2001-04 2001-09 目 录

确认和验证

原则……………………………………………………………………………………(200) 验证的计划……………………………………………………………………………(200) 文件……………………………………………………………………………………(200) 确认……………………………………………………………………………………(200) 设计确认………………………………………………………………………………(200) 安装确认………………………………………………………………………………(200 运行确认………………………………………………………………………………(201) 性能确认………………………………………………………………………………(201) 运行(正在使用中)设施，系统和设备的确认……………………………………… (20l) 工艺验证………………………………………………………………………………(201) 概述……………………………………………………………………………………(201) 前验证…………………………………………………………………………………(202) 同步验证………………………………………………………………………………(202) 回顾性验证……………………………………………………………………………(202) 清洁验证………………………………………………………………………………(203) 变更控制………………………………………………………………………………(203) 再验证…………………………………………………………………………………(203) 术语……………………………………………………………………………………(204) 变更控制………………………………………………………………………………(204) 清洁验证………………………………………………………………………………(204) 同步验证………………………………………………………………………………(204) 设计确认(DQ) …………………………………………………………………………(204) 安装确认(IQ) …………………………………………………………………………(204) 运行确认(OQ) …………………………………………………………………………(204) 性能确认(PQ) …………………………………………………………………………(204) 工艺验证………………………………………………………………………………(204) 前验证…………………………………………………………………………………(204) 回顾性验证……………………………………………………………………………(204) 再验证…………………………………………………………………………………(204) 风险分析………………………………………………………………………………(204) 模拟产品………………………………………………………………………………(204) 系统……………………………………………………………………………………(205) 最差状况………………………………………………………………………………(205)

确认和验证

原则

1．本附录阐述了适用于药品生产企业进行确认与验证的原则。GMP规范要求生产企业搞清楚，为了证明他们对具体操作关键方面的有效控制，他们应该进行哪些验证工作。可能影响产品质量的设施、设备和工艺的重大变更，都应进行验证。应采用风险评估的方法来确定验证的范围与内容。

2．所有的验证活动都应事先计划。验证关键要素都应在验证总计划(VMP)或同类文件中详细说明。

3．验证总计划应是简明扼要的纲领性文件。 4．验证总计划至少应包含以下信息： (a)验证方针；

(b)验证活动组织机构；

(c)待验证设施、系统、设备和工艺的概述；

(d)文件格式：包括验证方案和验证报告的格式； (e)计划和日程安排； (f)变更控制；

(g)所采用的参考文献。

5．若是大项目，可能有必要分别制订单独的验证总计划。

文件

6．必须制订相关的验证方案，详细说明确认和验证将如何进行。方案应当经过审核和批准。验证方案应详述关键步骤和可接受标准。

7．应按照(参照)确认和／或验证方案编写验证报告，汇总获得的数据和结果、对观察到的偏差进行评估、得出必要的结论，提出必要的纠偏措施。确认／验证方案中的计划的变更，应有相应记录并有适当的解释。

8．确认完成且结果令人满意时，应有书面批准，同意进人下一步的确认和验证。

确认

设计确认

9．新设施、系统或设备验证的第一个步骤为设计确认(DQ)。 10．应论证设计符合GMP要求，并有相应记录。

安装确认

11．新的设施或改建的设施、系统或设备需安装确认(IQ)。

12．IQ应包括但不限于以下方面：

(a)根据最新的工程图纸和技术规格／标准说明书，检查设备、管道、公用设施和仪器安装；

(b)收集及整理(归档)由供应商提供的操作指南、维护保养手册； (c)校验要求；

(d)建筑材料的确认。 运行确认

13．安装确认之后，应接着进行运行确认(00)。 14．OQ应包括但不限于以下方面：

(a)根据生产工艺、系统和设备的相关知识制定OQ方案并进行测试／试验；

(b)试验／测试应在一种或一组运行条件之下进行，包括设备运行的上下限，有时称这种条件为“最差条件”。

15．运行确认包括：进行校准、操作运行和按规程进行清洁、对操作人员培训、进行预防性维护保养，这些内容结束后，运行确认才算完成。经运行确认的设施、系统和设备可通过正式批准手续，以实施下一步的“性能确认”。 性能确认

16．性能确认(PQ)应在IQ和OQ完成之后进行。

17．PQ应包括但不限于以下方面： (a)根据对生产工艺、系统和设备的相关知识制定性能确认方案，使用正常生产的物

料、适当的替代品或者模拟产品来进行试验／测试；

(b)应在一种或几种条件之下进行试验／测试，试验／测试的操作条件应包括运行操作的上下限。

18．虽然性能确认有时被描述为一项独立的验证活动，但在一些情况下，可以将性能确认与运行确认结合进行。

运行(正在使用中)设施，系统和设备的确认

19．应有足够的证据来支持和证明关键设备所设定的运行参数及限度的合理性。此外，校准、清洁、预防性维护、操作规程、操作人员的培训均应有文件及记录。 工艺验证 概述

20．本章所述的要求与原则适用于药品生产。工艺验证包括新工艺的初始验证、改进工艺后续验证和再验证。

21．工艺验证通常应在药品上市前完成(前验证)。在例外情况下，如无法进行前验证时，则有必要在日常生产中进行工艺验证(即同步验证)。已运行了一段时间的工艺也需验证(即回顾性验证)。

22．拟使用的设施、系统和设备应经过确认，符合要求，分析方法也应经过验证。

参与验证的人员应经过适当的培训。

23．设施、系统、设备和工艺需进行周期性评估，以确保其始终在经验证的受控状态下运行。

前验证

24．前验证应包括但不限于以下方面： (a)工艺的简短描述：

(b)应验证的关键工艺步骤的摘要；

(c)所要使用的设备／设施清单(包括称量设备／监控设备／记录设备)以及它们的较验状态；

(d)成品放行的质量标准； (e)相应的检验方法清单； (f)建议在线控制及合格标准；

(g)拟进行的额外试验和合格标准，以及分析方法验证； (h)取样计划；

(i)记录和评估结果的方法； (j)职能部门和职责； (k)建议的时间进度表。

25．采用此规定的工艺(包括规定的原辅料)，在正常生产条件下，可连续生产出一批又一批的成品。在理论上，工艺验证的批数应足够多并进行多方面考察，以致能确定正常的变化范围及趋势，并有足够的数据可供评估。连续三批／运行均在最终确定的参数范围内，即构成了工艺验证，通常可认为符合要求。 26．工艺验证的批次量应与正式生产的批相同。

27．如果工艺验证中生产的产品拟投放市场，其生产条件应完全符合GMP的要求，包括验证的结果完全符合设定标准，生产的产品符合药品注册证的相关要求。

同步验证

28．在例外情况下，允许在验证未完成前开始常规生产。

29．对进行同步验证的决定必须证明其合理性、有文档记录并经过管理层的批准。 30．同步验证的文件要求与前验证所指定的相同。

回顾性验证

31．回顾性验证仅适用于良好确立的稳定工艺，当近期内产品的成分、操作规程或设备已有变更时，则不得采用回顾性前验证的方式。

32．此类的工艺验证应基于历史数据。验证的步骤包括：制定具体的验证方案、对数据资料回顾审核并出具报告，得出结论并提出建议。

33．回顾性前验证的原始数据可包括批生产记录、批包装记录、工艺控制图、维修日志、人员变更记录、工艺能力分析，成品数据(包括趋势图和稳定性测试结果)等。 34．所选择进行回顾性验证的批，应能代表回顾阶段中生产的所有的批，包括没有达到规定质量标准的批，此外，应有足够数量的批，以证明所采用工艺的一致性。有时，

可能需要对留样进行额外的检验，以获得一定数量或类型的数据，供工艺的回顾验证之用。

35．回顾性验证通常需10～30个连续批次，以评估所采用工艺的一致性，但如有适当理由，回顾的批数可少一些。

清洁验证

36．为确认清洁规程的效力，应进行清洁验证。应根据所涉及的物料，合理地确定产品残留、清洁剂和微生物污染的限度标准。这个限度标准应该是可以达到的，能够证实的。

37．应使用经验证的、检出灵敏度高的检验方法来检测残留或污染物。每种分析方法或仪器的检测灵敏度应足以检测出设定合格限度水平的残留或污染物。

38．通常只有接触产品设备表面的清洁规程需要验证。某些场合下，还应考虑不直接接触产品的部分。应验证设备使用与清洁的间隔时间，以及已清洁设备可保留的时间，并通过验证确定清洁的间隔时间和清洁方法。

39．对于相似产品和相似工艺而言，可从相似产品及工艺中，选择一个具有代表性产品和工艺进行清洁验证。可采用“最差条件”的方法进行单独的验证试验，在验证中应考虑关键因素。

40．为证明方法是经过验证的，通常应在3个连续批上使用该清洁规程，并检验合格。

41．清洁验证不应采用“不断测试，直至清洁”的方式。

42．如果实际产品是有毒物质或有害物质，在清洁验证中，可以例外地采用物化特性相似的无毒无害物质来模拟。

变更控制

43．应有变更控制的书面规程，以阐述出现影响产品质量或工艺重现性的变更应采取的措施，这类变更包括原辅料、产品组分、生产设备、生产环境(或厂房)、生产方法，或检验方法及其他方面。变更控制规程应确保获得足够的支持数据，能证明经变更后，生产工艺一定能生产出预期质量的产品，符合经批准的质量标准。

44．所有可能影响产品质量或工艺再现性的变更都应正式提出申请，有相应记录并经过批准。应对设施、系统和设备变更可能带来的影响进行评估，包括作必要的风险分析，并据此确定再确认和再验证的必要性及其范围。 再验证

45．必须定期对设施、系统、设备和工艺，包括清洁进行评估，以确认它们处在经验证的受控状态。在经验证的状态没有重要变化条件下，一个对设施、系统、设备和工艺有满足预定要求证据的回顾审核，即可满足再验证的要求。

术语

以下收录了本附件中使用的确认和验证的相关术语，这些术语在欧共体的GMP，指南中没有收录。

变更控制Change Control

一个由适当学科的专业人员用以对提议或事实上已作的变更进行评估的正式系统，这类变更可能影响设施、系统、设备或工艺的已验证状态。变更控制的目的是确定将系统保持在一经验证的状态应采取的措施，并做好与此相关的文件记录。 清洁验证Cleaning Validation

有文件和记录证明所批准的清洁规程肯定能使设备符合药品生产要求的试验及相关活动。

同步验证Concurrent Validation

与正常生进同步进行且所得产品意在投放市场的验证活动。 设计确认Design Qualification(DQ)

为确认设施、系统和设备的设计方案符合期望目标所作的各种查证及文件记录。 安装确认Installation Quallficalion(IQ)

为确认安装或改造后的设施、系统和设备符合已批准的设计及制造商建议所作的各种查证及文件记录。

运行确认Operational Qualificafion(OQ) 为确认已安装或改造后的设施、系统和设备能在预期的范围内正常运行而作的试车、查证及文件记录。

性能确认Performance Qualification(PQ)

为确认已安装连接的设施、系统和设备能够根据批准的生产方法和产品的技术要求有效稳定(重现性好)运行所作的试车、查证及文件记录。 工艺验证Process Validation

为证明工艺在设定参数范围内能有效稳定地运行并生产出符合预定质量标准和质量特性药品的验证活动。

前验证Prospective Validation

在供市场销售用药品常规生产前所进行的验证。 回顾性验证Retrospective Validation

根据产品批的生产、检验和控制的积累数据资料，对一个已投放市场的产品工艺所作的验证。

再验证Re—Validation

为确保按变更控制规程所作的工艺／设备的变更，对工艺特性和产品质量无不良影响而进行的重复性验证。 风险分析Risk analysis

用以评估和辨别设备或工艺功能关键参数的方法。 模拟产品Simulated Product

与被验证产品物理性质和化学性质(如黏度、颗粒粒径、pH等)十分相似的产品。 在很多情况下，安慰剂产品的批可满足理化特征的要求。 系统system

有相同目标的一组设备。 最差状况Worst Case

导致工艺及产品失败的概率高于正常工艺的条件或状态，即标准操作规程范围以内工艺的上限和下限。但这类最差条件不一定必然导致产品或工艺的不合格。

欧盟GMP附录16

标题：药品放行责任人签发证书和放行批产品

生效日期：2002年1月

工作小组讨论1999年6至11月草案3转药典会草案4转相关方草案4意见截止1999年9月2000年5月1999年11月起草及工作小组研究考虑工作小组考虑草案5草案6转相关方向药典会通报施行日期 2000年7—10月2000年11月2001年1月3月15日收到对草案7及建议2001年4月2001年1月2002年1月目 录

1．范围………………………………………………………………………………(209) 2．原则………………………………………………………………………………(209) 3．引言………………………………………………………………………………(209) 4．通则………………………………………………………………………………(210) 5．欧洲经济共同体及欧洲经济区生产批产品批的测试和放行…………………(210) 6从第三国进口产品批的测试和放行………………………………………………(212) 7与欧洲经济共同体有互认协议的第三国进口产品的检查和放行………………(212) 8．质量负责人的常规职责…………………………………………………………(213) 9．术语………………………………………………………………………………(213) 待包装生产批Bulk production batch………………………………………………(213) 批成品合格证明Certification of the finished product batch………………………(213) 确认 Confirmation…………………………………………………………………(214) 成品批 Finished product batch……………………………………………………(214) 进口方 Importer……………………………………………………………………(214) 互认协议Mutual Recognition Agreement (MRA) …………………………………(214) 药品放行责任人Qualified Person(Q．P．) ………………………………………(214)

1．范围

1．1本GMP附录系欧共体(EC)或欧洲经济区(EEA)药品放行责任人(Q．P．)为药品生产企业的产品或出口产品签发药品证书和在放行产品的指南。相关立法规定见欧共体法令2001／83／EC第5l款或法令2001／82／EC第55款条。 1． 2本附录还包括这样一些特殊情况，即当一个产品不同的生产步骤或不同的测试不在同一处完成，或由不同的企业承担，以及一批中间产品或一批待包装产品分为数批成品的情况。此外，附录还包括欧盟与第三国无互认协议条件下，从第三国进口到EC／EEA药品的放行。本指南也适用于临床试验用药品，相关法规的具体规定及其差异，参见GMP指南附录13。

1．3本指南既没有对法规允许的所有可能的方法都作详细的阐述，也没有对官方检验机构根据法令2001／83／EC第1l款5．4和1091及110放行某些血液和免疫产品进行讨论。

1．4产品注册资料规定了批产品放行的基本要求。本附录的内容不超越产品注册资料的要求。 2．原则

2．1只有经药品放行责任人出具药品合格证明后，每批药品方可在欧共体及欧洲经济区(EC／EEA)销售或出口。

2．2以这种方式放行药品的目的如下：

(1)确保批产品投放市场前，产品已按注册要求、欧盟的GMP及指导方针或按互认协议第三国等效的GMP要求生产、检验和复核；

(2)如需要对一批有缺陷的产品进行调查，或召回一批产品时，保证能方便地查明放行该批产品的药品放行责任人及相关记录。 3．引言

3．1批产品的生产，包括质量控制可以在不同的地方，由不同的企业完成，但每步操作都要按产品注册资料的要求、GMP，及成员国的法律进行。药品放行责任人在出具药品合格证书，放行产品前应考虑这些因素。

3．2然而，从制药企业实际情况看，药品放行责任人通常不可能一个人深入到生产的每步操作，因此，他出具产品合格证明在一定程度上依赖于其他人的建议和各种决定。他应从个人掌握的信息，或从他认可的质量体系中其他药品放行责任人对质量系统的确认，在保证这种信赖有良好基础的条件下出具合格证明。

3．3当生产的一些步骤在第三国进行时，仍要求按产品注册资料要求生产及检验， 药品生产企业须按所在国法律批准，且至少遵循与欧共体等效的GMP标准。 3．4本附录某些词汇有特定的意思，详见术语。 ——————————

1 Amended by Conmmission Directive 2003/63/EC of 25 June 2003 amending 2001/83/EC of the European Parliament and

of the Council on the Community code relating to medicinal products for human use (OJ L 159,27.06.2003,p.46)

4．通则

4．1一批产品在放行前，可能在不同的地点进口、进行生产、测试和仓储等不同步骤的操作。每一地点应经一项或多项生产操作的批准，并至少配置一名药品放行责任人。不管有多少地方参与生产过程，药品放行责任人应全面关注每个批的正确生产，出具证明，放行产品。

4．2一个产品不同批的进口、生产和放行可能在欧洲经济共同体／欧洲经济区的不同地点。例如欧盟上市许可证注明产品放行地可能不止一个成员国，一个成员国的上市许可证也可以注明多个产品放行地。在这种情况下，药品生产企业和每个批准放行产品的点，应能鉴别任何具体批的放行点及负责放行该批产品的药品放行责任人。

4．3药品放行责任人可根据他对生产设施及规程的了解，根据生产设施相关人员及质量系统的专家意见，出具产品合格证明。此外，他也可根据一个或数个药品放行责任人对生产中间步骤的确认出具证明，但生产企业所采用质量系统须经过他的认可。 其他药品放行责任人的确认应有文件记录，确认的内容应十分明确。应有一个书面协议书，对这种确认方式做出系统的规定。

4．4只要某一药品放行责任人希望采用其他药品放行责任人确认的方式时，就须有上述书面协议。协议应符合GMP指南第七章的要求。出具产品合格证明的药品放行责任人应确保核实协议的内容正确无误。这类协议应有适当的形式；就同一公司的内部而言，可采用标准操作规程的形式，如系不同公司之间，即使他们属同一集团，也应有公司之间的正式协议。

4．5协议应包括待包装产品或中间产品供方的责任，即向需方通报任何偏差、质量标准不合格的检测结果、不符合GMP、调查处理和用户投诉的责任，或药品放行责任人应考虑的其他相关事宜的责任。

4．6当使用计算机系统记录检验证书并放行产品时，相关特别注意事项见附录l。 4．7在欧洲经济共同体／欧洲经济区，由药品放行责任人放行的批，如只在欧洲经济共同体／欧洲经济区销售，则同批产品不需要重复放行。

4．8尽管对出具合格证明及放行产品作了多种具体安排，一旦批产品质量缺陷可能导致危险时，始终应能追溯查明所有这类产品并及时召回。

5．欧洲经济共同体及欧洲经济区生产批产品批的测试和放行

5．1当所有生产操作只在一个批准的生产地完成时

当所有的生产和控制步骤只在一个地方时，只是某些检查和控制有可能委托给其他地方，则本企业的药品放行责任人通常仍保留他在质量系统内规定的个人职责。但他可考虑受委托单位的药品放行责任人的确认结果(受委托单位负责中间检查和控制)。 5．2不同的生产步骤在同一公司的不同生产地完成 当不同的生产步骤在同一公司的不同生产地完成时，(它们可能不是同一个生产许可证规定的范围)，药品放行责任人应对每一步骤负责。药品生产企业负责放行成品的药品放行责任人应出具产品的合格证书，他个人可以对所有的步骤负责，也可采用确认方式，认可早期生产阶段的药品放行责任人的结论。 5．3某些生产的中间步骤委托给别的公司

一个或数个中间生产或控制可以委托给别的药品生产企业。委托方的药品放行责任人可以采用确认的方式，即认可受托方药品放行责任人相关步骤的结果，但委托方对确保所委托的操作按书面协议的要求完成负责。成品企业的药品放行责任人负责出具最终成品的合格证书。

5．4使用同一产品注册的批准文件，将一批待包品在不同的地方包装成为几个成品批。例如，成员国的一个产品注册批件，包装厂却在成员国的不同地方。或是一个欧洲经济共同体的注册批件。生产企业不只在一个成员国。此时就出现这一情况。

5．4．1一种办法是药品生产企业的药品放行责任人出具所有成品的合格证书后放行产品。此时，他个人可对所有生产阶段负责，也可采用确认方式，认可各包装厂药品放行责任人的结论。

5．4．2另一个办法是由各包装厂的药品放行责任人出具批成品合格证书。此时，他个人可对所有生产阶段负责，也可采用确认方式，认可待包装厂药品放行责任人的结论。

5．4．3在同一个注册批件而在不同地点进行包装情况下，成品的批来源于同一批待包装产品，因此，通常是待包装产品生产企业的药品放行责任人出具产品合格证书。他有责任了解包装厂报告的任何与成品批相关的质量问题，并对待包装产品所致的问题进行协调。

待包装产品批和成品批的批号不一定相同，但它们之间应有彼此连结的文件记录，以方便追溯调查。

5．5待包装产品的批在不同地方加工成几个批号的成品并有不同的产品注册批件。例如，当一个跨国组织有某一产品在几个成员国的注册批件。或非专利药生产企业购买待包装产品．包装后按其注册批件销售．此时就出现这种情况。

5．5．1包装企业的药品放行责任人出具成员合格证书，他个人可对所有生产阶段负责，也可采用确认方式，认可待包装厂药品放行责任人的结论。

5．5．2当查明成品的任何问题可能系待包装产品引起时，应立即与待包装产品批的药品放行责任人沟通，他应对与被怀疑有问题的待包装产品批相关的所有成品批号采取必要措施，书面协议应对此有明确规定。

5．6药品生产企业购买一个成品，按其自己的注册批准文件销售。例如。当一个非专利药供应货商拥有另一家公司生产产品的销售许可证，那些成品并没有按原始生产企业的注册批件出具合格证书。而是按自己的销售许可证放行产品，并投放市场，因此，出现这一情况。

在此情况下，购买商的药品放行责任人出具成品合格证书并放行产品。他个人可对所有生产阶段负责，也可采用确认方式，认可原生产企业药品放行责任人的结论。 5．7质量控制实验室和生产厂持不同的生产许可证

出具产品合格证书的药品放行责任人可对实验室的检验负责，也可采用确认方式，认可检验单位药品放行责任人的结论。不要求该实验室与放行成品批属同一欧盟成员国。如果缺乏检验单位药品放行责任人的确认结论，那么药品放行责任人本人应了解与该产品检验相关的实验室及操作规程，以便出具成品的合格证明。

6．从第三国进口产品批的测试和放行

6．1通则

6．1．1成品的进口应由本附录术语中定义的进口商办理。

6．1．2应由进口商的药品放行责任人出具产品合格证书后，进口成品的批方可在欧洲经济共同体／欧洲经济区销售。

6．1．3除非欧盟与第三国之间有互认协议(参见附录16第7节)，每批进口产品应取样并在欧洲经济共同体／欧洲经济区进行检验后，药品放行责任人方可出具成品的合格证书。进口和检验并不一定须在同一成员国内完成。

6．1．4本节的指导方针也适用于已部分加工产品的进口。 6．2整批进口或其第一部分进口

整批进口或批的部分进口应由进口商的药品放行责任人出具合格证书，方可放行。该药品放行责任人可考虑另一欧洲经济共同体／欧洲经济区内药品生产企业药品放行责任人对进口批检查、取样或测试的结果，而予认可。

6．3某批产品第一部分进口后，同一地点或不同地点后续进口同批产品。

6．3．1同批产品后续进口商的药品放行责任人可考虑并认可该批前期进口商药品放行责任人的和测试结果和出具的合格证书。但此过程中，药品放行责任人应有证据，证明两部分产品确系同一批号，确认后续产品的运输条件和第一部分产品的相同，此外，他还应确认所取测试样品对该批的代表性。

6．3．2当第三国生产商和在欧共体及欧洲经济区的进口商同属一个组织，有共同质量保证体系时，6．3．1所阐述条件很可能可以满足。如药品放行责任人难以确信6．3．1规定条件得到满足，则进口批的每部分都应作单独的批来处理。

6．3．3当同批产品的不同部分按同一注册批准文件放行时，应有一人，通常是进口该批第一部分产品的药品放行责任人负总体责任，确保该批所有进口欧洲经济共同体／欧洲经济区的产品的全部记录归档保存，确保批记录的可追溯性。他应该了解所报告该批产品任一部分的任何质量问题，并采取必要的协调措施，解决所存在的问题。 所有相关的进口商之间应有书面协议，确保以上条款的执行。 6．4欧共体及欧洲经济区取样测试的地点

6．4．1样品应能代表整批产品，并在欧共体／欧洲经济区进行测试。最好能在第三国产品的加工期间取一些样品，以使样品具有代表性。例如无菌测试样最好在整个灌装过程中取样。然而，为了使样品能代表贮运后的产品，可在欧洲经济共同体／欧洲经济区接收产品时再取一些样品。

6．4．2在第三国取样时，可按批产品相同的运输条件发运，如单独发运，可规定发运条件并加以监控，以证明该样品仍具有代表性。如药品放行责任人希望采用第三国的样品测试结果确认的方式，则他应从技术上详细阐明理由。

7．与欧洲经济共同体有互认协议的第三国进口产品的检查和放行 7．1除非协议另有规定，在欧洲经济共同体／欧洲经济区的药品经销过程中，互认协议并不免除药品放行责任人出具相符合证书及放行产品的责任。但如有特定协议，进口商 的药品放行责任人可以采用确认方式，认可产品按第三国GMP生产，并按其产品注册批件检验的结果，而毋需重复进行全检。当药品放行责任人认为第三国生产及检验

结果符合要求，产品发运输条件符合规定，并由欧共体／欧洲经济区进口商按第8节的要求接收和贮存时，即可出具合格证书，批准该批产品放行。

7．2部分批产品在不同时间和／或不同地点的接收和检验的其他程序，与附录16第6节的规定相同。

8．质量负责人的常规职责

8．1在出具合格证明放行产品前，药品放行责任人应参考以上指南，且至少满足以下要求：

a)产品批及其生产过程符合产品注册批件的要求(包括进口许可的相关要求)；

b)生产按GMP进行，如从第三国进口，进口批产品的生产所采用的GMP标准至少等同于欧洲共同体的GMP；

c)主要生产工艺和测试方法经过验证；应同时考虑实际生产条件和生产记录； d)生产或质量控制方面的任何偏差或计划的变更，均由相关负责人按规定系统批准。产品注册批准文件或生产许可证的任何变更，均已向药品管理部门报告并得到批准；

e)所有必要的检查和测试均已完成，包括当出现偏差或计划性变更时，已着手进行额外取样、检查、测试或复核；

f)所有必要的生产和质量控制均已完成并由相关主管人员签字； g)质量保证系统所要求的质量审计已经完成；

h)此外，药品放行责任人根据自己掌握的知识，考虑了与产品批质量相关的其他因素。根据每个国家法律或行政管理法规，药品放行责任人可能还有一些附加的职责。 8．2除药品放行责任人之间有其他协议另有规定以外，确认生产过程中间阶段的药 品放行责任人，如附录16中4．3所阐述那样，还有确认相关阶段质量系统的责任。 8．3药品放行责任人应随着科学和技术发展不断更新自己的知识和经验，掌握他证明产品合格所相关的质量管理的变化情况。

8．4当一个药品放行责任人被要求去证明他并不熟悉的另一类产品时，例如，因企业引入了新的产品系列，或他更换了工作单位，药品放行责任人必须确保自己已经获取履行职责所必须的相关知识和经验。

根据成员国有关规定，药品放行责任人的这类变更可能需要报药品管理部门，并需要重新批准。

9．术语

本附录采用的某些专有名词的特殊含义作如下定义，请同时参考GMP指南的术语。 待包装生产批Bulk production batch

指一批在产品上市申请中阐明批次量有待包装成最终成品，或装在单个容器中，拟作最终包装的产品(例如，待包装生产批可以是大包装的液体产品、固体制剂，如片剂或胶囊，或灌封好的安瓿)。

批成品合格证明Certification of the finished product batch

药品放行责任人按指南2001／83／EC第51条和指南2001／82／EC第55条规定，在产品放行销售或发运之前，在注册登记中或类似文件中的证明产品合格的文件。 确认Confirmation

在产品放行前，经负责证明成品合格的药品放行责任人同意并签署的书面声明，证明工艺或检验已按GMP及相关上市许可证要求完成。确认Confirm和已确认confirmed思相同。

成品批Finished product batch 就成品控制而言，一批成品系指符合法令2001／83／EC模式3第1部分3．2．2．5和法令2001／82／EC第二部分Fl的产品。在本附录中，该术语尤指已完成最终包装并准备销售的产品批。 进口方Importer

欧共体法令2001／83／EC第加．3条和法令2001／82／EC第44．3条要求并经批准可从第三国进口药品的企业。

互认协议Mutual Recognition Agrtmment(MRA)

欧共体法令2001／83／EC 51(2)和2001／82／EC 55(2)中提到欧共体与第三国出口国之间的适当协议。

药品放行责任人Oualified Person (Q．P．)

法令2001／83／EC第48条和法令2001／82／EC第52条所定义的人员。

欧盟GMP附录17 标题：参数放行

生效时间：2002—01

目 录

1 原则……………………………………………………………………………………(217) 2参数放行………………………………………………………………………………(217) 3无菌产品的参数放行…………………………………………………………………(217) 4术语……………………………………………………………………………………(218)

1原则1

1．1在本附录中，参数放行基于欧洲质量组织所推荐的定义，系指符合GMP有关参数放行的有关要求，根据生产全过程中所收集的信息能够确保产品达到预定质量的放行系统。

1．2参数放行应符合欧盟GMP总则、相关附录及本文的要求。 2

参数放行

2．1系统而全面的过程控制和检验，比最终成品检验更能确保产品符合质量标准，这一点已为人们所认识。

2．2可批准某些项目采用参数放行，以取代成品的常规检验。应由药品管理部门的药品审评人员和GMP检查员共同做出批准、否决或取消参数放行的决定。 3

无菌产品的参数放行

3．1本节仅讨论不作无菌检查，而采用常规参数放行的有关内容。只有当充分的证据证明预定的经验证的各种灭菌条件能达到时，方能取消无菌检查。

3．2无菌检查存在统计学的局限性，它仅能提供一个发现无菌保证系统出现重大失误的机会。

3．3如有数据资料证明，正确地按经设计及验证的工艺处理，足以保障产品的无菌特性，那么，可以批准参数放行。

3．4参数放行的批准，目前分行于最终灭菌产品。

3．5只有采用《欧洲药典》的蒸汽、干热以及离子辐射灭菌法时，方可考虑实施参数放行。

3．6一个全新的产品一般不考虑参数放行，因为一定时期的无菌检查的合格结果是实施参数放行的一个先决条件。从无菌保证的观点去看，如某一新产品与另一产品只有轻微的差异，则可将另一产品现有无菌检查的结果，视为新产品相关的数据。

3．7应对无菌保证系统进行风险分析，重点评估系统放行未灭菌产品的可能风险。 3．8制药企业应有良好的符合GMP规范的历史记录。

3．9在对制药企业实施GMP的水平进行评估时，无论是申报的产品还是采用同一或类似无菌保证系统的产品，均应考查其无菌检查阴性及阳性的历史情况。

3．10在生产和灭菌的现场通常应配备一名称职并有经验的无菌保证工程师，和一名称职的微生物专业人员。

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1 原文注：请注意本文件系与PIC/S联合编写。使用本文件时，请同时查阅CPMP在2001年2月通过的CPMP/QWP/3015/99参数放行指南说明。见http://www.emea.eu.int/htms/human/qwp/qwpfin.htm

3．11产品的设计及初始验证，应确保产品在各相关条件下保持其完好性1。 3．12变更控制系统应明确要求无菌保证人员对变更进行审核。 3．13应有系统控制产品灭菌前的微生物污染。

3．14应设法杜绝已灭菌产品与未灭菌产品混淆的风险，可采用物理隔离或经验证的电子系统，以实现这一目标。

3．15至少应有两个独立的系统来检查灭菌记录，确保其符合相关参数标准。系统可由两个人员组成，或者由一个经验证的计算机系统加上一个人员组成。 3．16在评价放行每一批产品之前，应检查确认以下项目： (1)所用灭菌柜的全部预修已经完成，各种日常检查已经完成 (2)所有维修和变更均经无菌保证工程师和微生物专业人员批准 (3)所有相关仪表均已校准(在规定的校验合格期内) (4)产品在灭菌柜中的装载方式已通过验证

3．17参数放行一经批准实施，就应根据已经批准的参数标准评估、放行产品。当不符合参数放行的设定标准时，不得再根据无菌检查合格的结果放行产品。

4术语

参数放行Parametric Release

系指符合GMP参数放行的要求，根据生产全过程中所收集的信息能够确保产品达到预定质量的放行系统。

无菌保证系统SterilityAssurance System

系指保证产品无菌所采取的计划和措施的总和。对最终灭菌产品而言，它通常包括： (a)产品设计：

(b)对原辅料和辅助系统(如气体和润滑剂)微生物污染状况的了解和可能条件下的 控制；

(c)生产过程的污染控制，以避免微生物侵入产品并在产品中繁殖。实现这一目标的 常见手段是：对产品接触表面进行清洁和消毒，在洁净室操作防止气源性污染，工艺时限控制，以及必要时的过滤操作等；

(d)防止已灭菌产品与未灭菌产品之间的混淆； (e)保持产品的完好性2； (f)灭菌工艺；

(g)包括无菌保证系统在内的全面质量管理体系，如变更控制、培训、书面规程(文 件)、产品放行前的质量评价、预防性计划维修系统、故障模式分析、人为差错的预防、 验证和校验等。

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1 译者：如密封可靠性，产品贮存稳定性等 2 译者：同注1

欧盟GMP附录19 标题：对照样品和留样

新版附录生效时间：2006—06—01

目 录

1．范围……………………………………………………………………………………(221) 2．原则……………………………………………………………………………………(221) 3．存贮时间………………………………………………………………………………(221) 4．对照样品和留样数量…………………………………………………………………(221) 5．贮存条件………………………………………………………………………………(222) 6．书面协议………………………………………………………………………………(222) 7．对照样品一概述………………………………………………………………………(222) 8．留样一概述……………………………………………………………………………(222) 9．进口／销售产品的平行留样…………………………………………………………(223) 10．产商倒闭情况下留样…………………………………………………………………(223)

1．范围

1．1本附录系原辅料、包装材料和成品的取样，贮存和留样的指南。

1．2本指南也适用于临床试验用药的样品，它们须符合欧盟法令2003／94／EC所提到的变更及GMP指南附录13的具体要求。

1．3本附录也包括了进口药品的平行留样的要求。 2．原则

2．1留样有两个目的：其一供分析测试；其二是成品的实样。因此样品可以分为两类：

样品：指一个批的起始原料、包装材料或成品的样品，用于相关批有效期内可能需要进行测试而保存的样品。如果稳定性允许，可以从重要的中间体生产阶段抽取对照样品，如包衣工艺的不同阶段的片芯。

留样：从一批成品中抽取的完整包装的样品，供各种鉴别对照用。如有效期内因故需要时，可用于产品的演示，鉴别包装、贴签、产品性状特征／供病人用的说明书、批号、有效期等。

对成品而言，很多情况下，对照样品和留样应相同，即取完整的包装单元。此条件下，这二种样品可以互换。

2．2生产商／进口商／特殊情况下的产品放行地点，都应保存每批成品对照样品和／或留样；原辅料生产企业应保存每批发货的对照样品(例外情况参见附录17中3．2部分)。每个包装点应保留每批内包装材料和印刷包装材料的对照样品。

2．3对照样品和／或留样可作为批成品或原辅料的记录论处，在遇到质量投诉、对怀疑是否符合质量标准、质疑贴签／包装、出现药品不良反应或怀疑产品稳定性时，可供评估之用。 3．存贮时间

3．1每批成品的对照样品和留样应至少保留到有效期后一年。对照样品的包装材料和上市成品的包装材料应一致(不属免疫药品的兽药，参见欧盟GMP附录4，第8和9小节)。

3．2除非根据生产企业所在欧盟成员国法律需要更长的留样时间，起始原料的样品(生产过程中使用的溶剂，气体或水除外)应保留至少产品放行的后两年。如果质量标准中该物料的稳定时间较短，则留样时间可以缩短。包装材料的留样时间与成品相同。 4．对照样品和留样数量

4．1对照样品应足以按药品主管部门评估、批准的药品质量标准进行二次全检。有必要进行检验时，应使用未开启的包装进行一组分析。任何例外情况都应说明理由，并由相关主管部门审核批准。

4．2有些国家有特殊规定，此情况下，对照样品和留样的数量应按相应的要求处理。

4．3无论是原辅料还是成品的对照样品，它们均应具有代表性。此外，样品应包括一个工艺过程中的最差条件(如某个工序开始或结尾部分)。如果一批产品分成两次或多次独立的包装，则每次独立的包装操作至少应取一份留怿。任何例外情况，均应说明理由并征得药品主管部门的认可。

4．4应确保所有必要的分析用材料和设备可供使用，或便于获得，以致最后生产批有效期后的一年，仍能对产品质量标准规定的所有项目进行测试。

5．贮存条件

5．1成品对照样品／留样，以及原辅料对照样品的贮存，应遵循最新版“药品和原料”药贮存条件说明”指南的要求。

5．2贮存条件应与注册标准一致(如冷冻贮存)。 6．书面协议

6．1 当药品生产企业与欧洲经济区(EEA)市场产品放行的单位不是同一法人时，应根据欧盟GMP第7章的要求，由双方签署书面协议，明确参考样品／留样取样和贮存的职责。这一原则也适用这样一种情况，即药品的生产和产品放行为一方，而欧洲经济区(EEA)市场对药品负全面责任的却是另一方，此时，不同地点取样及保存样品的责任应在书面协议中做出规定。

6．2负责放行产品的药品放行责任人应保证，在合理时间内，他能获得所有有关对照样品和留样。必要时，应以书面协议形式对如何获取样品做出规定。

6．3当成品的生产由数个共同单位参与时，书面协议是进入样品间的凭据，也是控制对照样品和留样的“关键手段”。

7．对照样品一概述

7．1对照样品是供分析用的，因此，应方便实验室用经验证过方法取得。就欧洲经济区(EEA)生产的药品所用的原辅料和和包装材料，这是成品生产厂的责任。欧洲经济区(EEA)生产的成品，则由最初的生产厂负责。

7．2如成品由欧洲经济区(EEA)境外的企业生产：

7．2．1对于有互认协议的第三国生产企业所生产的药品，可以由第三国的药品生产企业取样并贮存在该生产工厂。在进口方／负责产品放行的单位和欧洲经济区(EEA)外的药品生产企业之间的书面协议(参见附录17，第6小节)中，应对此做出相关规定。 7．2．2对于无互认协议的第三国的药品生产企业生产的药品，应由欧洲经济区(EEA)的持证企业取样并贮存样品。样品的抽取应根据相关方的协议，并最好贮存在进口样品的测试地。

7．2．3药品生产用原辅料及包装材料的对照样品，应由药品最初的生产企业负壶。 8．留样一概述

8．1 留样代表欧洲经济区销售成品的批，为了确定是否符合欧盟的法规或欧盟的注册标准，可能需要对留样进行非技术特性的调查。因此，不管什么情况，留样都应在欧洲经济区以内，最好是存放在药品放行责任人检查并放行成品的地点。

8．2如果购销双方之间有8．1所述的互认协议，对照样品贮存在第三国的生产企业(参见7．2．2)，欧洲经济区也应有单独的留样。

8．3留样应贮存在经批准的生产企业内，以方便药品主管部门获取。

8．4当在欧洲经济区内，与该产品生产、进口、包装、测试、放行相关的单位不止一个时，应在各方签署的书面协议中规定取样和留样贮存的职责。 9．进口／销售产品的平行留样

9．1如果外包装是封闭式的，因为没有或几乎没有产品混淆的风险，只需要保存包装材料的留样。 9．2如打开外包装，替换包装盒或药品说明书，因在装配过程中有产品混淆的风险，每次包装操作都应有一个留样(包括其中的产品)。能迅速查明混淆／差错的责任人(最初的生产企业或进口重新包装的企业)极为重要，这将影响产品召回所涉及的范围。 10．生产商倒闭情况下留样

10．1当生产企业倒闭或生产许可证被吊销或终止时，该厂生产尚未过期的很多批产品仍然可能在市场上销售。生产企业应将仍在市场流通批号的参考样品和留样(及相关的GMP文件)一起转移给授权贮存单位。该生产企业应按药品主管部门的要求做出适当安排，以便在必要时可随时取得样品并进行检验。

10．2如果生产企业不能做出这样的安排，则可以委派另一生产企业负责此项工作。药品生产企业的持证人应对委托及向药品主管部门提供所有必要的信息负责。此外，它应提出处理方案，与这类产品尚在市场流通的所在国的药品主管部门商量，以便合理保存相关的参考样品和留样。

10．3这些要求也适用于第三国生产企业倒闭的情况。此情况下，进口商有一个特殊职责，即与相关药品主管部门商量，确保对留样处置问题做出合理的安排。

欧盟GMP附录20

标题：质量风险管理

2008年2月14日发布于布鲁塞尔

文件历史 ICH Q9第四阶段文件采用 文件生效的起始期限 自2005年11月 2008年3月1日

目 录

前言和应用范围…………………………………………………………………………(226) 1．引言……………………………………………………………………………………(226) 2．范围……………………………………………………………………………………(227) 3．质量风险管理的原则…………………………………………………………………(227) 4．质量风险管理基本程序………………………………………………………………(227) 4．1 职责………………………………………………………………………………(227) 4．2启动质量风险管理程序…………………………………………………………(228) 4．3风险评价…………………………………………………………………………(228) 4．4风险控制…………………………………………………………………………(229) 4．5风险沟通…………………………………………………………………………(230) 4．6风险审核…………………………………………………………………………(230) 5．风险管理方法学……………………………………………………………………(230) 6．将质量风险管理融入企业和监管的运作…………………………………………(231) 7．定义…………………………………………………………………………………(232) 8．参考文献……………………………………………………………………………(233) 附件I：风险管理方法和工具…………………………………………………………(233) I．1基本的简化风险管理法…………………………………………………………(234) I．2 失败模式影响分析(FMEA) ……………………………………………………(234) I．3 失败模式、影响和危害性分析(FMEC)…………………………………………(234) I．4故障树分析(FTA)…………………………………………………………………(234) I．5危害分析和关键控制点(HACCP)…………………………………………………(235) I．6危害的操作性分析(HAZOP)………………………………………………………(235) I．7初级危害分析(PHA)………………………………………………………………(235) I．8风险的排序和过筛…………………………………………………………………(236) I．9支持性统计学工具…………………………………………………………………(236) 附件Ⅱ：质量风险管理的潜在应用………………………………………………………(236) Ⅱ．1 全面质量管理中采用质量风险管理……………………………………………(237) Ⅱ．2监管中采用质量风险管理………………………………………………………(238) Ⅱ．3 药品研发中采用质量风险管理…………………………………………………(238) Ⅱ．4厂房、设备和公共设施中采用质量风险管理…………………………………(238) Ⅱ．5 物料管理中采用质量风险管理…………………………………………………(239) Ⅱ．6 生产中采用质量风险管理………………………………………………………(240) Ⅱ．7 实验室控制和稳定性研究中应用质量风险管理………………………………(240) Ⅱ．8将质量风险管理用于包装和标签………………………………………………(240)

前言和应用范围

新的GMP，附录20相当于。ICH的Q9质量风险管理指南。它为质量风险管理的系统方法提供了指导方针，以促进符合GMP和他的质量要求。它包含了一些原则、可选用的程序、方法和工具，以便在正式采用质量风险管理方法时，可供应用?

已修订了GMP第一部分第一章质量管理，在质量体系框架中增加了一小节——质量风险管理，以保证前后一致。拟对指南的第二部分作类似的修订。GMP指南的其他部分将来也可能调整，以充实质量风险管理的内容。

GMP第一部分和第二部分的一些章节修订后，质量风险管理成为生产企业质量体系不可分割的组成部分。然而，附录20本身无意创建任何新的监管要求，它只是提供了一个国际公认的风险管理方法和工具的目录，以及有可能实际应用的清单，供生产企业选用。

ICH Q9指南最初是为人用药品的质量风险管理而制订的，将它作为附录20来实施，质量风险管理的程序、方法和工具也将给兽药领域带来好处。

GMP指南最初主要针对生产企业，而ICH Q9指南适用于其他的质量指南，并包括了监管机构的特殊领域。但从一致性和完整性出发，已将ICH Q9指南完整地转为GMP的附录20。

对法规方面进一步的考虑，例如“欧盟委员会现场检查和信息交换程序”和由欧洲药品管理局(EMEA)出版的一些质量指南，将采取分步跟进方式来处理。

1．引言

在商业和政府的许多领域，如：金融、保险、职业安全、公众健康、药物安全持续监控，以及政府对这些行业的监管部门，风险管理的原则得到了有效的应用。尽管当前在医药企业中有一些应用质量风险管理的事例，但这是很有限的，并没有体现出风险管理的全部价值。此外，质量体系对制药企业的重要性一直是公认的，而质量风险管理成为有效质量体系的重要组成部分，这一点也变得更越来越明显了。

人们通常将风险定义为危害发生的概率和严重程度二者的结合。然而，要在不同的涉险人之间就风险管理的应用达成共识是很困难的，因为每个涉险人对潜在的危害认识不同，他们对每种危害发生的概率及其严重性会有不同的定位。对于制药业而言，尽管有各种各样的涉险人，包括病人和医药从业人员、政府和企业，都应当将通过质量风险管理来保护病人放在头等重要的位置。

药品，包括其成分的生产和使用必然要承担某种风险。质量风险只是全面风险的一个组成部分。应当理解，药品应在整个生命周期以内保持其质量，即质量的关键属性与临床试验中使用的相一致，这点十分重要。一个有效的质量风险管理方法，可提供一个前摄的手段，来识别和控制在研发和生产过程中潜在的质量问题，以此确保病人获得高质量的药品。此外，如果出现质量方面的问题，质量风险管理又能改善决策。有效的质量风险管理有助于做出更好、更多明智的决定，增强监管部门对企业有能力处理潜在风险的信心，并积极地消除直接监管中一定范围和程度的疏忽。

本附录的目的是提供一个系统的质量风险管理方法。它是一个基础或资源性的文件，既独立于ICH其它质量文件，又支持那些文件，它补充制药行业和监管环境内现有的质量规范、要求、标准和指南。本附录在质量风险管理的原则和某些工具方面提供了特别的指导方针，以使监管人员和企业能够根据风险的情况，就原料药和制剂在整个生命周期的质量问题做出有效和协调一致的决策。它无意创建超过现行法规标准的任何新的要求。

使用正式的风险管理程序(使用公认的工具和／或内部程序，如SOPs)并不总是适当的和必要的。也可采用非正式的风险管理程序(使用经验性工具和／或内部程序)。恰当地使用质量风险管理能够促进企业履行职责，而不是回避义务，它并不能替代企业与监管部门之间适当的沟通。

2．范围

本指南所提供的质量风险管理原则和方法的示例，可应用于药品质量的不同领域，如原料药、制剂、生物制剂以及生物技术产品整个生命周期内研发、生产、销售，以及现场检查和资料递交／审核过程(包括药品、生物制品和生物技术产品的原料、溶剂、辅料、包装和标签的使用)。

3．质量风险管理的原则

质量风险管理的两个主要原则为：

·应根据科学知识对质量风险进行评估，评估应与最终保护患者的目标相关联； ·质量风险管理过程的投入水准、形式和文件，应与风险的级别相适应。

4．质量风险管理基本程序

质量风险管理是对药品整个生命周期进行质量风险的评估、控制、沟通、审核的系统过程。质量风险管理的模式如图l所示。也可以使用其他的模式。框架中的每个组成部分强调的重点因事而异，但一个细致而周到的程序可以把对一个具体风险相关因素细节的考虑有机地组合起来。

在上图中并未标注决策点(Decision node)，因为在过程中的任何时候都可以做出决策。这些决策可能要返回到前一步去，寻找更多的信息，以调整风险模式，甚至可终止风险管理的程序，如果获得的信息能说明终止的合理性。注意：在此流程图中的“不可接受”不仅限于法定、立法的和法规的要求，而且包括需要重新回顾风险评估的程序。

4．1职责

质量风险管理活动通常，但并不总是，由一个多学科专家组成的小组来承担。在建立质量风险管理小组时，除了具有丰富质量风险管理程序知识的人员以外，还应包括相关领域(如质量、业务开发、工程、法规事务、生产操作、销售和市场、法律、统计学和临床医学等部门)的专业人员。

接受

图l：典型质量风险管理程序图

决策人应该：

·负责协调其组织机构中跨越各职能和部门的质量风险管理活动；和 ·保证质量风险管理程序的界定、开展及审核，并保证提供足够的资源。

4．2启动质量风险管理程序

·应将质量风险管理设计成协调、促进并能科学地改善风险决策的系统过程。启动和计划质量风险管理程序可能包括如下步骤：

界定问题和／或对风险的疑问，包括确定潜在风险的有关假设；

·收集有关潜在危害、损害或风险对人类健康影响的背景信息和／或数据； ·确定领导和必要的资源；

·就风险管理程序列出计划进度表一何时、做出何种水平的风险管理决定并可交付使用。

4．3风险评价

风险评价 包括危害的识别、对危害(定义见下)相关的风险的分析和评估。质量风险评估的第一步是阐述一个明确界定的问题或风险疑问。如果所述的风险很明确，那就能比较容易地确定此风险应采用的适当的风险管理工具(参见第5节的例子)和阐述风险所需信息的类型。以下三个基本问题有助于明确地定定义风险并进行风险评估： 1)什么可能会出错?

2)出错的可能性(概率)有多大? 3)结果(严重性)是什么?

风险识别 统地使用信息来寻找和识别所述风险疑问惑问题的潜在根源。这些信息包括历史数据、理论分析、现有的判断、涉险人员的关注点。风险识别要搞清的问题是“什么可能会出错，其可能的后果是什么”。这为质量风险管理程序的后续步骤奠定了基础。

风险分析对已确定危害相关的风险进行分析、判断。它也是对危害发生的概率和严引生进行定性和定量的过程。在某些风险管理工具中，检出危险的能力也属风险分析的因素。

风险评估将已确定和分析的风险与给定的风险标准进行比较。风险评估需考虑三个基本问题的证据的力度(可靠及完善程度)。

对一个有效的风险评估而言，数据的耐用性(完善和可靠)十分重要，因为它决定了结果的质量。当怀疑有合理的原始资料并有揭示内情的假设时，它将会提高风险评估结果的可信度和／或有助于确定评估的局限性。不确定性是由于对一个过程及其预期或没有预期到可变性不完全认识。不确定性主要是因缺乏知识所致，如对制药科学和工艺理解、损害的来源(例如，一项工艺失效的形式，造成可变性的原因)和问题检出概率等方面认识的不足。

风险评估的结果既可以是一种风险的定量评价，也可以是风险范围的定性描述。当风险定量评估时，可采用概率数表示。当定性评估如用“高”、“中”、“低”来表示时，则应尽可能详细地对此做出说明。有时，用“风险记分”来进一步限定风险排列的次序。在风险定量评估中，风险评价提供了一种特定后果发生的可能性，列出了一组风险发生的详情。因此，定量风险评价有助于评估某时发生的某种特定后果。某些风险管理工具则采用一种相对的风险量度标准，将多个级别的可能性和严重性结合起来，形成相对风险的全面评价。评分程序的中间步骤有时可采用定量的风险评价。

4．4风险控制

风险控制包括对降低和／或接受风险做出决策。风险控制的目的是将风险降到一个可以接受的水平。风险控制的投人应该与风险的重要性相适当。决策者可以使用不同的程序，例如效益成本分析，去了解风险控制的最佳水平。 风险控制的重点可能在以下几方面的问题： ·风险是否超出了可接受的水平? ·如何降低或消除风险?

·利益、风险和资源之间的恰当平衡点在何处?

·对确定的风险加以控制的结果，是否会引人新的风险?

风险降低当质量风险超过规定的(可接受的)水平时，风险降低将重点放在缓解或避免风险的过程(见图1)上。风险降低包括为降低损害的严重性和可能性所采取的措旅。改善检出危害和质量风险的过程，也可作为风险控制策略的一部分。实施降低风险的措施的可能会给系统引入新的风险，或使现有其它风险的严重性加大。因此，有必要对风险评估进行回顾，以确定在实施降低风险的程序后，风险可能出现的任何变化并对这种变化进行评价。

风险接受系指做出接受风险的决定。风险接受可以是接受剩余风险的正式决定，或是一个对剩余的风险没作规定的被动决策。对于某些类型的损害，最好的质量风险管理规范也不能将其完全地消除。在这些情况下，应当认可已应用适当的质量风险管理策略，使质量风险降低到可被接受的水平。这种可接受的水平取决于许多参数，应当根据实际情况做出决定。

4．5风险沟通

风险沟通是指决策者和其他人员共享风险和风险管理的有关信息。各方可以在风险 管理过程的任何阶段进行沟通(见图l：虚线箭头)。应充分交流质量风险管理过程的结果并有文件和记录(见图l：实线箭头)。涉险方之问的沟通包括：监管人员和企业、企业和病人、公司内部、企业和监管机构等等。应沟通的信息可能有：质量风险的存在、性质、形式、概率、严重程度、可接受性、控制、处理、可检出性或风险的其它方面。不是每项风险的接受都需要进行沟通。在企业和监管机构之间有关质量风险管理决策的沟通，可能可以通过法规和指南中指定的渠道来实现。

4．6风险审核

风险管理应当是质量管理过程的一个持续并行的组成部分。应当有一个机制，来审核或监控各种事件。

应考虑到新的知识和经验，对风险管理程序的输出／结果进行审核。一旦质量风险管理程序已经开始，就应当继续用这个程序来处理对初始质量风险管理的决定可能有影响的事件，无论这些事件是计划内的(例如，产品结果的回顾性审核、检查、审计、变更控制)还是计划外的(如失败根源的调查、召回)。应根据风险的级别来确定风险回顾审核的周期。风险回顾审核还可能包括对已接受风险决定的再次审议(见4．4节)。 5．风险管理方法学

质量风险管理支持一种科学和实用的决策机制。它提供了文件化的、明晰和重现性好 的方法，根据对风险发生的概率、严重性以及有时有的可检出性的最近知识，完成质量风险管理过程的每个步骤。

从传统上看，质量风险的评估和管理采用非正式的方法，即经验的和／或内部的程序。它根据观察到的资料、趋势和其它信息的汇总对风险进行评估和管理。这些方法持续不断地提供有助于解决某一专题的有用信息，如投诉处理、质量缺陷、偏差和资源配置等。

此外，制药企业和法规监管人员可以采用公认的风险管理工具和／或内部程序(如SOPs)来评定和管理风险。下面概要地列举了一些风险管理工具(详见附件1和第八章)： ·基本风险管理简易办法(流程图，检查表等)

·失败模式和影响分析(FMEA：Failure Mode Effects Analysis) ·失败模式、影响及危害性分析(FMECA：Failure Mode，Effects and Criticality An sis) ·故障树形图分析(FTA：Fault Tree Analysis)

·危害分析和关键控制点(HACCP：Hazard Analysis and Critical Control Points) ·危害的可操作性分析(HAZOP：Hazard Operahility Analysis) ·基础危害分析((PHA：Preliminary Hazard Analysis) ·风险排序和过滤 ·辅助统计工具

可能需要对这类工具作适当调整，以用于原料药和制剂质量的特定领域。质量风险管理方法和辅助统计工具可以联合应用(如盖然论风险评估Probabihstic Risk Assessment)。联合应用提供了灵活性，促进了质量风险管理原则的应用。

质量风险管理的严格程度和形式应该反映现有的知识水平，且与所从事问题的复杂性和危险程度相适应。

6．将质量风险管理融入企业和监管的运作

如果将质量风险管理组合到质量体系中(见附件Ⅱ)，它就成为一个有助于做出科学 和实用决策的程序。如引言所述，质量风险管理的恰当应用并不使企业回避其履行法规要求的职责。但是，有效的质量风险管理有助于做出更好、更多明智的决定，增强监管部门对企业有能力处理潜在风险的信心，并积极地消除直接监管中一定范围和程度的疏忽。此外，质量风险管理能让各相关方更合理地利用资源。

对企业和监管人员进行质量风险管理程序的培训，可以使其更好地理解决策过程，并对质量风险管理的结果树立起信心。

应当将质量风险管理适当地融合到现有的操作和文件中去。附件Ⅱ列举了一些情境 的示例，在示例中，使用质量风险管理可提供相关信息，供各种制药操作使用。这些示例仅说明目的，不应将它看成一个权威或详尽的清单。它无意创建超越现行法规的任何新的要求。

有关企业和监管操作的示例(见附件2) ·质量管理

有关企业运行和活动的示例(见附件2) ·研发

·厂房、设备和设施 ·物料管理 ·生产

·实验室控制和稳定性试验 ·包装和标签

有关监管操作的示例(见见附件2 ·现场检查和评估活动

当需对一个地区持续做出各种监管决定时，对质量风险管理原则的共识和应用有助予促进相互间的信任，并促进监管人员根据相同的信息资源，做出更为一致的监管决定。这种协作对于制订和完善政策和指南可能是至关重要的，因为这类政策和指南结合和支持质量风险管理的实践。

7．定义

决策人(Decision make (s))

有能力和权力及时做出适当质量风险管理决策的人。 可检出性(Detectability)

发现或确定危害的存在、发生或事实的能力。

损害(Harm)

对健康的伤害，包括产品质量或有效性降低造成的伤害。 危害(Hazard)

伤害的潜在根源(ISO／IEC指南51)。 产品的生命周期(Product Lifecycle)

产品从开始研发经上市直至产品废止的所有阶段。 质量(Quality)

一个产品、系统和过程的一组内在性质符合要求的程度(参见ICH Q6A对原料药和 药品“质量”的具体定义)。

质量风险管理(Quality risk management)

在整个产品生命周期内，对药品质量风险评估、控制、沟通和审核的系统过程。 质量系统(Cuality system)

一个执行质量政策，确保实现质量目标的系统的所有方面的总和。 要求(Requirements)

患者和他们的代理人(例如，医疗保健从业人员、监管人员和立法人员)清楚或含蓄 的需要或期望。在本文中，“要求”不仅指法定的、立法的或法规的“要求”，而且包括对此的需求和期望。 风险(Risk)

损害发生的概率和严重性的组合(ISO／IEC指南51) 风险接受(Risk acceptance)

接受风险的决定(ISO指南73)。 风险分析(Risk Analysis) 对确定危害相关风险的评估 风险评估(Risk assessment)

在一个风险管理过程中，对支持风险决策的资料进行组织的系统过程。它包括危害的确定、以及对受害风险的分析与评估。 风险沟通(Risk connnunication)

在决策者和其它涉险人之间分享有关风险和风险管理的信息 风险控制(Risk control)

执行风险管理决定的措施(IS0指南73) 风险评估(Risk evaluation)

使用定量或定性的方法将估计的风险与给定的风险标准相比较，以确定风险的重要 性。

风险识别(Risk Identification)

系统地使用信息来寻找和识别所述风险疑问或问题的潜在根源 风险管理(Risk management)

在风险的评估、控制、沟通和审核过程中，质量管理政策、程序和规范的系统应用 风险降低(Risk reduction)

为降低损害发生的概率和严重性所采取的措施 风险审核(Risk review )

根据风险相关的新的(适用时)知识和经验，对风险管理过程的结果进行审核或监控

严重性(Severity)

对一种危害可能后果的估量 涉险人(Stakeholder)

影响风险、受风险影响或认为自己受到风险影响的任何个人、团体或组织。决策人也可能是涉险人。在本指南中，主要的涉险人为患者、医务从业人员、监管机构和制药企业。 趋势(Trend)

表示某一(些)变量变化速度和方向的统计学术语 8．参考文献

○ ICH Q8 Pharmaceutical development

○ ISO/IEC Guide 73:2002-Risk Management-Vocabulary-Guidelines for use in Standards ○ ISO/IEC Guide 51：1999-Safety Aspects-Guidehne for their inclusion in standards ○ Process Mapping by the American Productivity＆Qualjty Center2002，ISBN 1928593739 ○ IEC 61025-Fault Tree Analysis(FTA)

○ IEC 60812 Analysis Techniques for system reliability-Procedures for failure mode and effects analysis (FMEA)

○ Failure Mode and Effect Analysis．FMEA from Theory to Execution，2nd Edition 2003，D．H． Stamatis． ISBN 0873895983

○Guidelines for Failure Modes and Effects Analysis(FMEA)for Medicad Devices，2003 Dyadem Press ISBN 0849319102

○ The Basics of FMEA，Robin McDermott，Raymond J．Mikulak，Michael R．Beauregard 1996 ISBN 0527763209

○ WHO Technical Report Series No 908，2003 Annex 7 Application of Hazard Analysis and Critical Control Point (HACCP) methodology to pharmaceuticals． ○ IEC 61882-Hazard Operability Analysis(HAZOP)

○ ISO 14971：2000-Application of Risk Management to Medical Devices ○ ISO 7870：1993-Control Charts ○ ISO 7871：1997-Cumulative Sum Charts ○ ISO 7966：1993-Acceptance Control Charts ○ ISO 8258：1991-shewhart Control Charts

○Whatis Total Quality Control?；The JapaneseWay，Kaoru Ishikawa (Translated by David J．Liu，1985． ISBN 0139524339

附件I：风险管理方法和工具

本附件意在提供质量风险管理主要工具及参考资料的大体情况，企业和监管人员在质量风险管理中可能会使用和参考这些资料。引入这些参考资料有益于获得有关具体工

具的更多知识和细节。这不是一个完整的清单。注意，没有一种万能的工具可适用于质量风险管理过程中的每一种情况，这点十分重要。

I．1基本的简化风险管理法

风险管理最常用的一些简单技术，就是把数据组合起来并依此做出决定，这包括： ● 流程图； ● 核查表； ● 绘制工艺图；

● 因果分析图(又称石川馨图或鱼刺图)。 I．2失败模式影响分析(FMEA)

FMEA (见IEC 60812) 提供了一个评估方法，以评估工艺可能的失败模式及其对结果和／或产品性能可能的影响。一旦确定了失败的模式，就可以用降低风险来消除、降低或控制潜在的失败。FMEA模式依赖于对产品和工艺的理解。从方法学上讲，FMEA将复杂的工艺分析分解成一些易管理的步骤。这是一个有效的工具，它总结了主要的失败模式、导致这类失效的因素以及失败可能的影响。 可能的应用领域

可以用FMEA将风险按优先次序进行排序，并用它监督风险控制活动的有效性。 FMEA可用于设备和设施，也可用于分析生产操作及其对产品和工艺的影响。它能识别系统中的薄弱环节／操作。FMEA的输出／结果可作一个基础，指导设计、进一步分析或资源的调配。

I．3失败模式、影响和危害性分析(FMECA)

可将FMEA扩展，将后果严重性程度、每一种后果发生的概率及其可检出性调查并人其中，形成失效模式、影响和危害性分析(FMECA；见IEC 60812)。为了能够进行这类分析，就需要建立产品和工艺的质量标准。FMECA能够识别在什么地方需要增加一些额外的措施，以最大限度地降低风险。 可能的应用领域

在制药企业中，与生产工艺相关的失败和风险主要应采用F'MECA；然而，FMECA的应用并不局限于此。FMECA的输出是对每个失效模式相关风险的“打分”，因此可以用它将失败模式进行相对风险的排序。

I．4故障树分析(FTA)

FTA工具(见IEC 61025)是找出一个产品或工艺的功能性故障的方法。它每次只能评价一个系统(或子系统)失败，但能通过对因果链的识别，将多种失效原因结合起来。其结果呈现故障树的模式。在故障树的每个层次上，失效模式的组合都可以用逻辑运算符(AND、OR等)描述。FTA根据专家对工艺理解来识别各种因果关系。 可能的应用领域

FTA可用来建立查找失败根源的路径。可用于投诉或偏差的调查，以彻底查明投诉或偏差的原因，并保证拟制订的改进措施能解决这些问题而不留后患(指解决了一个问题，但导致了另一个不同的问题)。故障树分析是一个有效的工具，可用以评估多种因素

如何影响某一具体问题。FTA的结果包括对失败模式的一种形象的表述，无论对风险评估还是对制订监管程序，它都是一个有益的工具。

I．5危害分析和关键控制点(HACCP)

HACCP是一个系统的、前摄的、预防性的工具，可用于保证产品质量、可靠性和安全性(见WHO技术报告第908，2003，附件7)。它是结构化的方法，它应用技术和科学的原理去分析、评价、预防和控制产品由于设计、研发、生产和使用过程中产生的风险或危害的不良后果。

HACCP包括以下七个步骤：

(1)进行危害分析并确定工艺中每个步骤的预防性措施 (2)确定关键控制点； (3)建立关键的限值；

(4)建立监督关键控制点的系统；

(5)确立关键控制点监控系统显示这些控制点失控时应采取的纠正措施； (6)建立检查HACCP甲系统有效运作的系统； (7)建立档案保存系统。 可能的应用领域

HACCP可用于识别和管理有关物理、化学和生物危害(包括微生物的污染)相关的风险。当对产品和工艺过程有相当全面的了解，能识别关键控制点时，HACCP是一个很有效的工具。HACCF，分析获得风险管理的信息，它有助于促进对生产工艺以及产品生命周期其它阶段关键点的监控。

I．6危害的操作性分析(HAZOP)

HAZOP(见IEC 61882)以一种理论为基础，这种理论认为设计和操作偏差的趋势会导致风险事件的发生。它是一个系统的集思广益的自由讨论技术，使用所谓“导词(guide-word)”来识别各种危害。将“导词”(如：不、更多、不同于、部分的等等)用于相关参数(如：污染、温度)，以帮助识别正常使用中的偏差或对设计目标的偏离。它通常需要有一个对工艺或产品的设计及应用有经验的团队。 可能的应用领域

HAZOP可用于原料药和制剂的生产工艺，包括委托生产、加工．还可应用于原料药和制剂的上游供应商、生产设备和设施。它主要还应用于制药企业工艺安全危害的评估。与HACCP类似，HAZOP的分析得到的是一张风险管理关键操作的清单。它有助于生产工艺中关键点的定期监控。

I．7初级危害分析(PHA)

PHA是一种分析工具，它根据以前危害或失效的经验和知识，来识别将来可能引起损害的危害、危险情况和事件，也可用以评估一项给定活动、厂房、产品或系统中危害发生的概率。此工具包括：1)识别、确定风险事件发生的可能性；2)定性地对可能导致健康损害或危害的程度进行评价；3)将危害发生的概率和严重性综合起来进行比较、排序；4)确定可能的补救措施。

可能的应用领域

在条件不允许采用其它更为广泛的技术时，PHA对分析现有体系或区分危害的主次可能是有用的。它可用于产品、工艺和厂房的设计，以及评估分析一类产品、一种产品和具体产品的危害。PHA最适合于那些处于研发早期缺缺乏设计细节和操作程序信息的项目，因此，它通常是进一步研究的先导。一般情况下，可以使用本节中列举的其它风险管理工具对PHA中识别的危害做进一步评估。 I.8灌风险的排序和过筛

风险的排序和过筛是对风险进行比较和排序的工具。复杂系统的风险排序一般要求对每一种风险的多种不同的定量和定性因素进行评价。它将一个基本的风险问题分解为尽可能多的细节，以捕获风险的因素。再将这些因素组合成一个简单的相对风险记分，进行风险的排序。以加权因数或截断的形式对风险记分过筛，以衡量风险的大小，或使风险排序能适用于管理或政策的目标的需要。 可能的应用领域

行业或监管部门可以用风险排序和过筛来决定对生产企业检查／审计的优先次序。当风险及所需管理的风险后果复杂、多变，难以用一个简单的工具来处理时时，风险排序方法就显得特别有用。在同一个组织框架内，当管理层需同时对风险作定性和定量的评估时，风险排序也是很有用的方法。

I．9支持性统计学工具

统计学工具可以支持并促进质量风险管理。它提供了有效的数据评估方法，有助于确定数据组的意义，有助于做出更为可靠的决策。制药企业采用较广的统计学工具如下：

·控制图，例如：

—合格控制图(Acceptance Control Charts，见ISO7966)； —有算术平均值和报警限度的控制图(见ISO 7873)；, —累计总数图(see ISO 7871)；

—休哈特控制图(Shewhart Control Chart，见ISO 8258)； —加权移动平均数(Weighted Moving Average)。 ·试验设计(Design of Experiments) ·柱状图(Histograms)

·帕累托图／直条构成线图(Pareto Charts) ·过程能力分

附件Ⅱ：质量风险管理的潜在应用

企业及管理人员在应用质量风险管理的原理和工具，本附件旨在识别它们的潜在应用。然而，具体风险管理工具的选择完全取决于特定的事实和环境。 提供的例子只是示例说明性的，况且它们只是质量风险管理潜在应用的建议。本附录无意创建任何超过现行法规的新的要求。

Ⅱ．1全面质量管理中采用质量风险管理

文件

对法规的展望和现行解释进行回顾性审查； 确定制订SOP、指南等的需求和／或内容。 培训和教育

根据员工的教育、经验和工作习惯，确定初期培训和／或后续培训课程的适当性，并对以前的培训进行定期评估(如培训的有效性)。

对人员的培训、经验、资质和体能进行鉴别，以使人员能可靠地完成操作，且不给产品质量造成不良影响。 质量缺陷

就可疑的质量缺陷、投诉、趋势、偏差、调查、超标结果等潜在的质量影响，确立一个识别、评估和沟通的基础。

促进风险沟通，并和监管机构合作确定适当的措施，以处理重大的产品缺陷(例如召回)。

审计／现场检查

考虑如下因素，确定内部和外部审计的频率和范围： ·现有法规的要求；

·企业或生产设施总体达标状态及历史；

·一个企业质量风险管理活动的完善程度和可靠性； ·生产地点的复杂性； ·生产工艺的复杂性；

·产品的复杂性及其对治疗的重要性； ·质量缺陷数及其严重性(例如召回)； ·以前审计／现场检查的结果；

·建筑、设备、工艺、关键人员的主要变更； ·生产某一产品的经验(如：频率、数量、批号)； ·官方控制实验室的检测结果。 定期的回顾审核

在产品质量回顾中，选择数据、评估和解释数据结果的趋势；

对监测数据进行解释(例如为说明再验证或取样方式变更的理由而进行的评估)。 变

更管理／变更控制

根据药品研发和在生产中积累的知识和资料进行变更管理； 评价变更对最终产品有效性／实用性的影响；

评价厂房、设备、材料、生产工艺或技术转让的变更对产品质量的影响； 确定变更实施前采取的措施是否适当，如：增充试验、(再)确认、(再)验证或与监管人员的沟通。

持续改进

在整个产品的生命周期内，促进工艺的持续改进。

Ⅱ．2监管中采用质量风险管理 现场检查和评估活动

促进资源合理分配，如现场检查的计划和检查频率、现场检查和评估的范围和深度(见附件Ⅱ．1“审计”部分)；

评估质量缺陷、潜在召回、现场检查到的缺陷的严重程度等；

现场检查后，确定监管跟踪措施的类型和适合性； 企业上报的资料，包括药品研发资料进行评价； 对所提议的变化或变更的影响进行评价；

确定那些风险需要在检查员和评估员之间沟通，以便更好了解风险情况以及如何对其进行控制(如参数放行、工艺分析技术一ProcessAnlytical Technology)。 Ⅱ．3药品研发中采用质量风险管理

设计产品品质及生产工艺，以稳定地实现产品预期的性能(见ICH 08)；

在物料特性比较宽的范围内(如：粒径分布、水分含量、流动性)提高对产品性能目知识的了解；提高对工艺选择和工艺参数知识的了解；

对原料、溶剂、原料药起始原料、原料药、辅料或包装材料的关键特性进行评估；制定适当的质量标准，识别关键工艺参数并建立工艺控制(如：可利用药品研发中获得有关质量特性的临床意义以及在生产过程对其控制能力的信息等)；

为降低质量特性的波动性： ·减少产品和材料的缺陷； ·减少生产过程中的缺陷。

评价因扩大生产和技术转让需进行增补试验的必要性(如：生物等效性、稳定性)； 要利用“设计空间”的概念(见ICH Q8)。 Ⅱ．4厂房、设备和公共设施中采用质量风险管理

设施／设备的设计

在建筑和厂房设计中，确定合适的区域，例如： ·物料和人员的通道； ·最大限度地降低污染； ·兽虫害的控制措施； ·防止混淆、差错；

·敞开还是封闭式的设备；

·采用洁净室还是隔离操作技术； ·专用或隔离的厂房／设备。 确定适当的接触产品的设备、容器和材料(如：选不锈钢材料的级别、垫圈、润滑自 的选择)；

选择合适的公共设施(如：蒸汽、气体、电源、压缩空气、加热、净化空调净化系统、水)；

确定相关联设备有适当的预防性维修(如有必要的备件清单)。

厂房的清洁、消毒

保护产品免受环境危害，包括化学、微生物和物理危害(如确定适当的衣着、卫生要求)； 保护环境(如：人员、潜在的交叉污染)，以防止其危及正在生产的产品。

厂房／设备／设施的确认

确定厂房、建筑、生产设备、实验室仪器的确认的范围和程度(包括适当的校准方法)。

设备的清洁和环境的控制

根据预定的用途(如：多用还是专用、单批生产还是连续生产)，确定投入并做出决策；

确定清洁验证的合格(具体的)限度标准。 校准／预防性维护

设立适当的校准和维护计划。 计算机系统和计算机控制的设备

选择计算机硬件和软件的设计(如：模块、结构、公差范围)； 确定验证的范围，如：

·识别／确定关键操作参数； ·选定择设计和要求； ·审核代码；

·检测方法和检测的范围； ·电子记录和签名的可靠性。 Ⅱ．5物料管理中采用质量风险管理

评估供应商和委托生产商

对供应商和委托生产单位进行全面的评估(如：质量审计、供应商质量协议)。 起始原料

评估与起始原料变化相关的差异和可能的质量风险(如老化、合成途径)。 物料的使用

确定是否可以采用待检中的物料(如：用于企业内部下一步的加工)； 确定再加工、返工、退回物料使用的适当性。 仓储、物流和发运条件

为了确保适当的储运输条件(如：温度、湿度、容器设计)，评价所做的安排是否适当：

结合其它ICH指南的要求，确定储存和运输条件的变化对产品质量的影响(例如冷链运输的管理)；

维护基础架构(如：保证适当运输条件的能力、临时贮存、危险物料和受控物质的处理、清关)；

提供保证药品供货的信息(例如，将供应链的风险排序)。

Ⅱ．6生产中采用质量风险管理

验证

明确确认、认证和验证活动的范围和深度(如：分析方法、工艺、设备和清洗方法)确定后续活动(如：取样、监测和再验证)的范围和深度；

将关键和非关键的工艺步骤区别对待，以促进验证方案的设计。 在线取样和测试

评价在线控制测试的频率和范围(如在已批准控制条件下，论证减少测试的合理性) 结合参数放行和实时放行，评估和论证过程分析技术(PAT)的合理性。 生产计划

确定适当的生产计划(如：专用的、分阶段的、同步生产工艺的次序)。

Ⅱ．7实验室控制和稳定性研究中应用质量风险管理

超标结果

在对超标结果的调查中，寻找、确定潜在的根源及纠偏措施。 重检期／有效期

评价中间体、辅料和起始物料贮存和测试频率的合理性。

Ⅱ．8将质量风险管理用于包装和标签

包装的设计

外包装的设计能保护内包装的产品(如：以防伪性保证产品的真实性；标签的可读性)。

容器封封系统的选择

确定容器封封体系的关键参数。 标签控制

根据不同产品的标签，以及同一标签不同版本之间混淆的可能风险，设计标签控制程 序。

欧盟GMP术语 目 录

1欧盟GMP(基本要求-I)-2005-10-03收录的术语…………………………………(243) 术语GLOSSARY ……………………………………………………………………(243) 原料药/活性组分Active pharmaceutical ingredient(API)…………………………(243) 气锁Air-lock………………………………………………………………………………(243) 批Batch (or lot)……………………………………………………………………………(244) 批号Batch number (or lot number)………………………………………………………(244) 生物反应器Biogenerator…………………………………………………………………(244) 生物载体Biological agents………………………………………………………………(244) 待包装产品Bulk product…………………………………………………………………(244) 棱准Calibration……………………………………………………………………………(244) 细胞库Cell bank…………………………………………………………………………(244) 细胞培养物Cell culture…………………………………………………………………(244) 洁净区Clean area…………………………………………………………………………(244) 洁净／隔离区域clean/contained area ……………………………………………………(244) 隔离containment…………………………………………………………………………(245) 隔离区域Contained area…………………………………………………………………(245) 控制区／受控区域Controlled area………………………………………………………(245) 计算机化的系统Computerized system…………………………………………………(245) 交叉污染Cross concamination……………………………………………………………(245) 天然植物Crude plant (Vegetable drug) …………………………………………………(245) 低温容器Cryogenic vessel………………………………………………………………(245) 气体钢瓶Cylinder…………………………………………………………………………(245) 外来生物体Exotic organism………………………………………………………………(245) 成品Finished product……………………………………………………………………(245) 草本药物产品Herbal medicinal product …………………………………………………(245) 感染Infected………………………………………………………………………………(245) 中间控制In-process control………………………………………………………………(245) 中间产品Intermediate product……………………………………………………………(245) 液化的气体Liquefiable gases……………………………………………………………(246) 多支管灌装头Manifold………………………………………………………………(246) 生产Manufacture ………………………………………………………………………(246) 生产商Manufacturer……………………………………………………………………(246) 药用植物Medicinal plant………………………………………………………………(246) 药品Medicinal product…………………………………………………………………(246) 包装Packaging…………………………………………………………………………(246) 包装材料Packaging material…………………………………………………………(246)

规程Procedures……………………………………………………………………………(246) 生产Production……………………………………………………………………………(246) 确认Qualification…………………………………………………………………………(246) 待验Quality control………………………………………………………………………(246) 放射性药品Radiopharmaceutical………………………………………………………(246) 数额平衡Reconciliation…………………………………………………………………(246) 记录Record ……………………………………………………………………………(247) 回收Recovely……………………………………………………………………………(247) 返工处理Reprocessing …………………………………………………………………(247) 退货／退回Return………………………………………………………………………(247) 种子批Seed lot…………………………………………………………………………(247) 质量标准／规格speccification…………………………………………………………(247) 原辅料starting material……………………………………………………………………(247) 无菌Sterility………………………………………………………………………………(247) 系统System………………………………………………………………………………(247) 验证VaIidmion …………………………………………………………………………(247)

说明

欧盟GMP将基本要求分为二大部分，《基本要求I》和《基本要求Ⅱ》，后者即为原料药的GMP要求，系欧盟所有成员国2005年10月30日起强制执行的最新版本。

欧盟《基本要求Ⅱ》篇幅较大，其50个术语收载在正文后。其他附录有单独的术语。不同附录中同一术语的涵义可能不同，因此，在阅读资料时，如有疑问，务须查阅其他附录的术语。

由于欧盟及WHO GMP均以Quality management质量管理作为一大标题，下面才是QA／QC。因此QC的译法只能选质量控制了，否则与大标题冲突。欧盟GMP《基本要求I》及《基本要求Ⅱ》中QC的涵义不同。

在欧盟《基本要求Ⅱ》中，质量控制被定义为“满足质量标准而作的检查或测试”，与此同时，它将质量部门定义“独立于生产部门，履行质量保证和质量控制职责的组织机构。根据组织机构的大小和结构，质量部门可以是单独的OA和QC部门，也可以一个个人或小组”，这与我国制药业的现行实践相一致。但在欧盟《基本要求I》中，QC的职能不局限于检验，它还包括取样、质量标准、检验以及组织机构、文件系统和产品批准放行等，即我们一般理解的QA的职能。相信在以后修订时，将会对此相关的内容作适当调整。

欧盟GMP有二个常用词，他们频繁地出现在文件中，但本术语中没有收录。因为它们在欧共体的法令中作了定义。

Marketing authorization：上市许可证，相当于我国的产品许可证、产品注册证类文件。另一个词为manufacturing authorisation：生产许可证，相当于我国的药品GMP证书。 另请注意，欧盟的manufacture指的是企业的生产活动，包括了产品销售以外的所有生产活动。production则指生产车间的加工操作，不包括包装，但在原料药生产中，production是包括包装的。Manufacture和production这二个字，中文都译成生产，有可能会造成误解，因此，在阅读材料时，务须结合译文的上下文理解，必要时应查英文版的原文。

欧盟GMP (基本要求I)-2005-10-03收录的术语

术语(GLOSSARY)

以下所列定义适用于本规范中所用词汇，在其他上下文中同一术语的涵义可能不同。 原料药／活性组分Active pharmaceutical ingredient (API)

系指在制剂生产中作为制剂活性成份的任何物质或其混合物。这类物质具有药理活性，它们或在疾病的诊断、治疗、症状缓解、处理或疾病中直接有效，或能影响机体的功能和结构

气锁．Air-lock

设置于两个或数个房间之间(如不同洁净级别的房问之问)的具有两扇或多扇门的隔离空间。设置气锁的目的是在人员或物料出入其问时，对气流进行控制。气锁有人员气锁和物料气锁之分。

批Batch (or 1ot)

由一个或若干加工过程生产的具有预期均一质量和特性的一定数量的原料、包装材料或药品。

注：为完成某些生产操作步骤，可能有必要将一批分成若干亚批，然后再合起来成为一个最终均一的批。在连续生产工艺情况下，批必须相应于生产中具有预期均一特性的确定数量的产品。

就成品控制而言，欧共体法令2001／83／EC，增补法令200363EC附录1有如下定义：“就成品控制而言，一个有产权药品的批系指由同一种起始物料经同一个连续生产操作或一次灭菌获得的所有产品。在连续生产情况下，系指在规定时间段内生产的产品。

批号Batch number-(or 1ot numbel)用于识别一个特定批的具有专一性的数字／字母的组合。

生物反应器Biogenerator

系一发酵罐那样的封闭系统，将菌种和其他物料加其中，此系统能控制增殖或与其他物料作用获得生成物的过程。生物反应器通常配有调节、控制、连接、添加物料和收集收获液的装置。

生物载体Biological agents

微生物，包括转基因微生物，细胞和寄生体(病原或非病原)。 待包装产品Bulk product

尚未进行最终包装但已完成所有其他加工工序的任何产品。 校准Calibration

在规定条件下，为确定一个测量、记录、控制仪器或系统所指示的量值(尤指称量)，或实物量具所代表的量值，与对应的由参照标准所复现的量值之间关系的一系列活动。

细胞库Cell bank

细胞库系统：用相同主细胞库中的细胞制备并以细胞培养的方式生产连续批次产品的系统。工作细胞库由主细胞库中的数瓶细胞制备而得。常规生产时，细胞库系统是为了控制所用细胞的传代次数不超过经验证确定的范围。

主细胞库：通过一次培养并分装到容器中经全面鉴定的细胞培养物，其处理方式和保存可确保细胞培养物的一致性及稳定性。主细胞库通常保存在-70℃或更低的温度下。 工作细胞库：由主细胞库制备并用于正常生产的细胞培养物。工作细胞库通常保存在-70℃或更低的温度下。 细胞培养物Cell culture

由多细胞组织中分离得到的细胞株在体外生长的培养物。 洁净区Clean area

对环境中尘粒和微生物污染有规定控制要求的区域，这类区域的建造和使用应能防止污染物的引入、产生和滞留。

备注：环境控制的级别的定义见在附录1《无菌药物产品的生产》。 洁净／隔离区域Clean/contained area

建造和使用方式同时达到洁净及隔离目的的区域。 隔离Conlainment

将生物载体或其他生物体限制在一个确定区域内的措施。

初级隔离：防止生物载体泄漏到直接工作环境中去的系统。它需要使用密闭容器、生物安全并执行标准安全操作规程。

二级隔离：防止生物载体泄漏到外部环境或进入其他工作区域的系统。此系统要求房问采用特殊设计的空气处理系统、设置气锁／或用于物料退出的灭菌器并遵循安全操作规程。在多数情况下，二级隔离能增加初级隔离的效果。 隔离区域Contained area

配备适当的空气处理和过滤系统，其建造和使用方式能防止微生物载体由里对外造成环境污染的区域。

控制区／受控区域Controlled area

建造和运行方式意在控制潜在污染物的进入(送风级别约为D级)及活生物体意外释放的区域。所控制的级别应能反映出工艺中所使用的微生物的性质。至少，这个区域对周边区域呈负压，并能有效去处少量的气源性污染物。 计算机化的系统Computerized system

报告或自动控制过程中使用的数据输入、电子处理和信息输出的系统。 交叉污染Cross contamination

原辅料或产品与另外一种物料或产品之间的污染。 天然植物Crude plant(Vegetable drug) 新鲜或干的草药

低温容器cryogenic vessel

一种在极低的温度下用来储存液态气体的容器。 气体钢瓶Cylinder

是一种用来储存高压气体的容器。 外来生物体Exotic organism

与一个特定国家或地域的任何疾病无关的生物载体，或与特定国家或地域疾病控制或根除计划所控制的疾病相应的生物载体。 成品Finished product

已完成生产所有操作步骤并已包装在最终容器中的药物产品。 草本药物产品Herbal medichml product

只含有植物和／或植物原料为活性成分的药物产品。 感染Infected

被外来的微生物载体所污染并可能因此传染的现象。 中间控制In—process control

为确保产品符合有关标准，生产中对工艺过程加以监控，以便在必要时进行调节而做的各种检查。可将对环境或设备控制视作中间控制的内容。 中间产品Intermediate product

指完成部分加工步骤，尚需进行进一步加工方可成为待包装品的产品。 液化的气体Liquefiable gases

在正常的灌装温度和压力下，在气体钢瓶内保持液态状态的气体。 多支管灌装头Manifold

可以同时从一个气源灌装一个或多个气体钢瓶的设备或仪器。

生产Manufacture

物料和各种产品的采购，药品的生产、质量控制、审核放行、贮运及相关控制等所有作业的总称。

生产商Manufacturer

药品生产企业欧共体法令2001／83／ECI第40条。 药用植物Medicinal plant 全草或部分用来制药的植物。 药品Medicinal product

任何一种药品或相似的产品，是给人类使用的，在生产、包装时都要受到健康法规的控制。

任何物质或物质合成物可能给人类或动物使用以做医药诊断，修复，更正或改善生理功能的也同样被认为是药物产品。 包装Packaging

待包装产品变成成品所需的所有操作步骤，包括灌装／充填和贴签。注意，无菌制造工中一个产品的无菌灌装，以及最终灭菌产品的灌装通常均不作包装论处。 包装材料Pack material

药品包装所用的任何材料，包括印刷包装材料，但不包括发运用的外包装材料。包装材料可按是否与药品直接接触，分为内包装材料和外包装材料。 规程Procedures

对药品生产直接或间接相关的操作、注意事项及应采取措施等的描述文件。 生产Production

原料药生产过程中从物料接收、加工至原料药包装的所有操作。 确认Qualification

证明任何厂房设施、系统、设备正确运行并实际上可导致预期结果的活动；“确认”与“验证”属同一范畴，验证在概念上包括确认。 质量控制Quality control 参见第一章

待验Quarantine

指原料、包装材料、中间产品、待包装产品或成品，采用物理手段或其他有效方式隔离，有待做出合格、不合格或返工处理决定的状态。 放射性药品Radiopharmaceutical

“放射性药剂”是指可供使用时，含有一个或多个放射性核(放射性同位素)的药物 产品，见欧共体法规Direcctive 2001／83／EC(6) l条。 数额平衡Reconciliation

考虑正常波动情况下．对产品或物料理论数量与实际数量所进行的比较。 记录Record 参见第四章。 回收Recovery

在某一确定的生产阶段，将以前生产的数批符合一定质量要求的产品的一部分或全部加至另一批中。

返工处理Reproeessing

将一个特定的生产工段未达到质量标准的一批产品部分或全部再加工，以至通过一次或多次操作之后，其质量可以达到合格水平。

退货／退回Return

将有或无质量缺陷的药品退还给生产企业或销售商。 种子批Seedlot

种子批系统：保证一个产品的连续批次源自同一个主种子批且符合规定传代次数的系统。就常规生产而言，工作种子批由主种子批制备。最终成品来自工作种子批，成品从主种子批开始计算的传代次数不能超过在临床试验中证明安全、有效的疫苗传代次数。主种子批和工作种子批的来源和传代历史都应有相应记录。

主种子批：将一次培养获得的微生物通过一次操作分装到容器中所得的培养物，操作方式应保证培养物的一致性和稳定性，防止污染。液体形式的主种子批通常保存在-70℃或更低的温度下。冻干的主种子批应在能确保其稳定性的温度下保存。

工作种子批：由主种子批制备并供生产用的微生物培养物。工作种子批应分装人多个容器中并按照上述主种子批的要求保存。

质量标准／规格Specification 参见第4章

原辅料Starting material

除包装材料之外，在生产药物产品中使用的任何物料。 无菌Sterility

是指没有活的微生物的存在。《欧洲药典》中规定有无菌检验的条件。 系统System

相互影响的活动和技术以一有意识控制的方式结合而成的一个有组织的整体。 验证 Validation

按照GMP的原则，证明任何程序／方法、生产工艺、设备、物料、行为或系统确实能导致预期结果的一系列活动(参见确认)

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