补骨脂素对四氯化碳致小鼠急性肝损伤的改善作用

2021-09-08 来源：年旅网

596学报

JournalofChinaPharmaceuticalUniversity2021，52（5）：596-602补骨脂素对四氯化碳致小鼠急性肝损伤的改善作用

张艳，江振洲，张陆勇1

1，2**

（1中国药科大学药物科学研究院新药筛选中心，南京210009；广东药科大学新药研发中心，广州510006）

摘要

续灌胃补骨脂素或阳性对照药烯丙基化硫（DAS）4d，第4天腹腔注射CCl4，建立CCl4致急性肝损伤小鼠模型。检测血清生

研究补骨脂素（psoralen，PSO）对四氯化碳（CCl4）致小鼠急性肝损伤的改善作用及其机制。雌性C57BL/6J小鼠连

化指标丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）水平；HE染色观察肝脏病理学变化；Westernblot检测细胞色素P4502E1（CYP2E1）的蛋白水平；免疫组织化学染色（IHC）检测CYP2E1的蛋白水平；RT-PCR检测CYP2E1以及炎症因子肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）的基因水平。与模型组相比，补骨脂素能够改善CCl4引起的炎性细胞浸润以及肝骨脂素对CCl4致小鼠急性肝损伤具有改善作用，其机制可能是通过抑制CYP2E1的蛋白表达发挥药效作用。关键词

补骨脂素；四氯化碳；急性肝损伤；细胞色素P4502E1

R285.5

文献标志码

文章编号

中图分类号

1000-5048（2021）05-0596-07

细胞坏死情况，显著降低血清ALT、AST水平，下调炎症因子TNF-α和IL-6的水平，抑制CYP2E1的蛋白表达。结果表明，补

doi：10.11665/j.issn.1000-5048.20210512

引用本文张艳，江振洲，张陆勇.补骨脂素对四氯化碳致小鼠急性肝损伤的改善作用［J］.中国药科大学学报，2021，52（5）：596–602.

Citethisarticleas：ZHANGYan，JIANGZhenzhou，ZHANGLuyong.Ameliorativeeffectofpsoralenonacuteliverinjuryinducedbycarbon

tetrachlorideinmice［J］.JChinaPharmUniv，2021，52（5）：596–602.

ZHANGYan1,JIANGZhenzhou1*,ZHANGLuyong1,2**

Ameliorativeeffectofpsoralenonacuteliverinjuryinducedbycarbontetra⁃chlorideinmice

NewDrugScreeningCenter,InstituteofPharmaceuticalSciences,ChinaPharmaceuticalUniversity,Nanjing210009;CenterforDrugResearchandDevelopment,GuangdongPharmaceuticalUniversity,Guangzhou510006,China

AbstractToinvestigatetheameliorativeeffectofpsoralen(PSO)oncarbontetrachloride(CCl4)-inducedacuteliverinjuryinmiceanditspotentialmechanism,femaleC57BL/6Jmiceaged6-8weekswerecontinuouslyadministratedwithpsoralenorpositivecontroldrugdiallylsulfide(DAS)intragastricallyfor4days.Onday4,exceptthatthecontrolgroupweretreatedwithvehiclecontrol,othergroupswereallgivencarbontetrachlorideintraperitoneallytoestablishacarbontetrachlorideacuteliverinjurymodel.Serumbiochemicalindicatorsalanineaminotransferase(ALT)andaspartateaminotransferase(AST)levelsweredetected;liverpathologicalchangeswereobservedbyHEstaining;cytochromeP4502E1(CYP2E1)proteinlevelsweredetectedbyWesternblot;theproteinlevelofCYP2E1weredetectedbyimmunohistochemistry(IHC)staining;andthegenelevelsofCYP2E1,tumornecrosisfactor-α(TNF-α)andinterleukin-6(IL-6)weredetectedbyRT-PCR.Comparedwiththemodelgroup,psoralencouldimprovetheinflammatorycellinfiltrationandhepatocytenecrosiscausedbycarbontetrachloride,significantlyreducingtheserumALTandASTlevels,down-regulatingtheinflammatoryfactorsTNF-αandIL-6levels,andinhibitingCYP2E1proteinexpression.Theresultsshowthatpsoralencanamelioratetheacuteliverinjuryinducedbycarbontetrachlorideinmice,withthepossiblemechanisminhibiting

收稿日期基金项目

2021-03-02

通信作者

***

公益性行业科研专项资助项目（No.201507004-002）；重大新药创制国家科技重大专项资助项目（No.2015ZX09501004-002-004）

Tel：************

E-mail：lyzhang@gdpu.edu.cn

E-mail：beaglejiang@cpu.edu.cn

597theproteinexpressionofCYP2E1.

Keywordspsoralen;carbontetrachloride;acuteliverinjury;cytochromeP4502E1

ThisstudywassupportedbytheNon-profitIndustryScientificResearchProject(No.201507004-002)andChinaNationalKeyHi-TechInnovationProjectfortheR&DofNovelDrugs(No.2015ZX09501004-002-004)

中药补骨脂是豆科植物补骨脂的干燥成熟果实，具有抗肿瘤（如肝癌、乳腺癌、胃癌等）、治疗骨质疏松和银屑病等多种功效［1］，主要含有香豆素、单萜酚、黄酮、苯并呋喃类等活性成分［2］，补骨脂素（psoralen，PSO）属于其中的呋喃香豆素类化合物［3］。香豆素类化合物进入机体后，分布于心、肝、肺、脾等组织中，然后主要在肝中代谢［4］。

由于环境因素与人们生活方式的改变，肝病的发病率呈现逐年上升趋势，其中化学性肝损伤是常见的病因［5-6］。四氯化碳（carbontetrachloride，CCl4）诱发的急性肝损伤是经典的化学性肝损伤模型，其病理进程与某些人类肝脏疾病类似，故是保肝药物药效评价的常用动物模型［7］。

CYP2E1是细胞色素P450的重要亚型，占肝中

AST血生化试剂盒（南京威特曼生物科技有限公司）。所用引物由上海英潍捷基公司合成。1.2

仪

器

BT25S分析天平（德国Sartorius公司）；Legend

Micro21R低温离心机，VarioskanLux多功能微孔

板读数仪，NanodropND-2000超微量核酸蛋白测定仪，AppliedBiosystemsStepOneTM实时荧光定量PCR仪（美国Thermo公司）；TL系列中高通量组织Pac™HC电泳仪电源，GelDocXR+凝胶成像仪（美公司）。1.3

动

物

细胞研磨破碎仪（北京鼎昊源科技有限公司）；D1100-230V恒温金属浴（美国Labnet公司）；Power⁃国Bio-Rad公司）；BX53生物显微镜（日本Olympus

总CYP450含量的5%～7%，是肝组织中氯代烃类化合物的主要代谢酶，可以代谢产生有毒或反应性中间体，与多种肝脏疾病的发病机制有关［8］。

目前关于补骨脂素治疗肝脏疾病的报道主要集中在改善肝细胞脂肪变性、抗肝癌以及抗肝纤维化作用方面［9-12］，而对于急性肝损伤药效作用的研究很少。本研究旨在探究补骨脂素对于CCl4致骨脂素及补骨脂药材的临床应用提供理论依据。11.1

材

料药品与试剂

急性肝损伤的改善作用以及可能机制，以期为补

22g，购自上海灵畅生物技术有限公司，生产许可动物伦理委员会标准。22.1

方

法

造模及给药方法

SPF级雌性C57BL/6J小鼠，6～8周龄，体重18~

证号SCXK（沪）2018-0003。所有动物实验均符合

分别为溶剂对照组（Control）、模型组（Model）、阳性

48只雌性C57BL/6J小鼠分为6组，每组8只，

药组（DAS）、补骨脂素低、中、高剂量组（PSO-L、PSO-M、PSO-H）。补骨脂素给药组每天灌胃给予PSO25、50、100mg/kg（0.5%CMC-Na配制的混悬液），阳性药组每天灌胃给予DAS200mg/kg，溶剂Na，连续4d。模型组、给药组和阳性药组在第4天给药后1h，单次腹腔注射给予CCl4100µL/kg（橄

补骨脂素（批号JZ18071201，纯度大于98%，

南京景竹生物科技有限公司）；烯丙基化硫（diallylsulfide，DAS，美国Sigma公司）；CCl（上海凌4AR级，度测定试剂盒（上海碧云天生物技术研究所）；总（+gDNAwiper）逆转录试剂盒，AceQ®qPCRSYBR®GreenMasterMixDNA扩增试剂盒（南京诺唯赞生物科技有限公司）；GAPDH抗体（美国Proteintech公司）；CYP2E1抗体（英国Abcam公司）。ALT、RNA提取试剂，HiScript®QRTSuperMixforqPCR峰化学试剂有限公司）；RIPA裂解液、BCA蛋白浓

对照组和模型组灌胃给予相应体积的0.5%CMC-

榄油配制，体积分数为2%），溶剂对照组则腹腔注射给予同样体积的橄榄油。第5天给药结束后2h眼球采血，颈椎脱臼处死小鼠，分离肝脏。

另取12只C57BL/6J小鼠，6只为对照组，连续灌胃0.5%CMC-Na5d，6只为单给补骨脂素组，即单独灌胃PSO100mg/kg5d，检测对CYP2E1蛋白

Table1

第52卷

表达量的影响。2.22.3

小鼠肝脏用生理盐水漂洗干净，滤纸吸干称血清生化指标检测肝脏指数

PrimersequencesforReal-timequantitativePCRassay

GapdhTNF-αIL-6Cyp2e1

GeneF:CTTTGGCATTGTGGAAGGGCTCF:GGTGCCTATGTCTCAGCCTCTT

Primersequence(5′→3′)重，计算肝脏指数，即肝脏占体重的质量分数。

将小鼠血样3500r/min离心10min，移液器吸

R:GCAGGGATGATGTTCTGGGCAGR:GCCATAGAACTGATGAGAGGGAGF:TACCACTTCACAAGTCGGAGGCR:CTGCAAGTGCATCATCGTTGTTCF:AGGCTGTCAAGGAGGTGCTACTR:AAAACCTCCGCACGTCCTTCCA取上层血清至1.5mLEP管中，按血生化试剂盒说明测定血清ALT、AST水平。2.4

取肝脏左侧大叶中间部分，在10%中性甲醛肝脏病理学检测

2.7

中固定48h，然后进行石蜡包埋、切片、脱蜡、苏木精-伊红（HE）染色，最后在BX53显微镜下观察肝组织病理学形态变化。2.5

Westernblot检测相关蛋白表达

将肝组织的石蜡切片进行脱蜡，抗原修复，封

免疫组织化学染色

闭，4℃一抗孵育过夜，PBS漂洗，室温孵育二抗，再PBS漂洗，DAB显色，苏木精染色，BX53显微镜下观察CYP2E1蛋白表达量变化及肝细胞定位情况。2.8

统计分析

称取肝组织50mg，加入RIPA裂解液提取肝

总蛋白，使用BCA法定蛋白，金属浴煮蛋白，-20℃保存变性蛋白。取等体积蛋白进行SDS-PAGE凝胶电泳，在冰上恒流模式下进行转膜，5%BSA封闭2h，4℃孵育一抗过夜。第2天用TBST洗膜，孵育二抗1h，再洗膜，采用化学发光法曝光。使用ImageJ进行蛋白条带的灰度分析。2.6

RT-PCR检测相关基因表达

使用GraphPadPrism6.01软件进行数据统计

ˉ±s表示。组间数据统计分析处理，实验结果以x

采用One-WayANOVA检验，P<0.05为差异有统计学意义。免疫组化图使用ImageJ扫描阳性区域比率进行统计分析。33.1

结

果

补骨脂素对CCl4致急性肝损伤模型中小鼠

称取肝组织30mg，加Trizol裂解液1mL提取

总RNA。使用超微量核酸蛋白测定仪检测RNA浓度，在逆转录仪上将RNA逆转录成cDNA。运用实时荧光定量PCR法测定cDNA样品中的TNF-α、IL-6和CYP2E1的基因水平。选用GAPDH作为内参基因，引物序列如表1所示。

体重及肝脏指数的影响

体重结果如图1所示，各组小鼠在第4天腹腔注射CCl4或者橄榄油后，体重均有所下降，而各组间体重无明显差异。从肝脏指数结果来看，模型

Figure1

ˉ±s,n=8)(DAS)aspositivecontrol(x

Effectofpsoralen(PSO)onthebodyweight(A)andliverindex(B)inCCl4-inducedacuteliverinjurymousemodeltakingdiallylsulfide

Control:solventcontrol;Model:CCl4-inducedacuteliverinjurymousemodel;DAS:DAS(200mg/kg);PSO-L:Psoralen(25mg/kg);PSO-M:Psoralen

(50mg/kg);PSO-H:Psoralen(100mg/kg)P<0.05,**P<0.01vsmodelgroup

599组和阳性药组的肝脏指数有所升高，但没有统计学差异；与模型组相比，补骨脂素给药组的肝脏指数则均有明显上升，并呈一定的剂量相关性。3.2

血清生化水平的影响

补骨脂素对CCl4致急性肝损伤模型中小鼠

浸润，但是补骨脂素给药组均会出现不同程度的肝细胞增大现象，呈现空泡样改变。3.4

CYP2E1蛋白和基因水平的影响

Westernblot和RT-PCR测定补骨脂素对

如图2血清生化结果显示，与溶剂对照组相比，模型组ALT和AST水平显著升高，补骨脂素给药后，呈剂量相关性的降低ALT和AST水平，补骨脂素的中、高剂量组几乎可以使ALT、AST恢复到溶剂对照组水平。3.3

肝组织病理学检测

CYP2E1表达下调，与模型组相比，补骨脂素给药高，呈现上调趋势，阳性药组的CYP2E1蛋白表达则无明显变化。

如图4-A所示，与溶剂对照组相比，模型组的

组的CYP2E1表达均低于模型组，但是随着剂量升

如图4-B所示，与溶剂对照组相比，正常小鼠单给补骨脂素100mg/kg可以明显下调CYP2E1的蛋白水平。

ernblot结果基本一致，模型组CYP2E1明显下调，补骨脂素给药后有所上调。

如图4-C所示，CYP2E1的PCR结果与West⁃

肝HE染色结果如图3所示，溶剂对照组小鼠

肝细胞结构完整，肝索排列整齐，而模型组可见大量炎性细胞浸润和肝细胞坏死，补骨脂素给药后，低剂量组的肝细胞仍可见部分病变区域，而中、高剂量组改善明显，几乎无肝细胞坏死和炎性细胞

Figure2

ˉ±s,n=8)injurymousemodel(x

Effectofpsoralenonserumalanineaminotransferase(ALT)(A)andaspartateaminotransferase(AST)(B)levelsinCCl4-inducedacuteliver

P<0.01vscontrolgroup;**P<0.01vsmodelgroup

3.5

的影响

免疫组化测定补骨脂素对CYP2E1蛋白表达

CYP2E1蛋白表达趋势与Westernblot结果基本一致，模型组CYP2E1有所下调，而补骨脂素中、高剂量给药后可以上调CYP2E1的表达。3.6

Figure3

inducedacuteliverinjurymousemodel(HEstaining,×200)

EffectofpsoralenonliverhistopathologyofmiceinCCl4-

免疫组化及半定量分析结果（图5）显示，各组

炎症因子基因水平的影响

补骨脂素对CCl4致小鼠急性肝损伤模型中

A:Control;B:Model;C:DAS;D:PSO-L;E:PSO-M;F:PSO-H

型组炎症因子表达明显上调，补骨脂素给药后可以呈剂量相关性的下调炎症因子基因水平。

PCR结果如图6所示，与溶剂对照组相比，模

Figure4ˉ±s,n=3-8)EffectofpsoralenontheproteinandgeneexpressionlevelofCYP2E1(x

A:EffectofpsoralenonCYP2E1proteinlevelsinCCl4-inducedacuteliverinjurymousemodel;B:EffectofpsoralenonCYP2E1proteinlevelsin

normalmice;C:EffectofpsoralenonCYP2E1genelevelsinCCl4-inducedacuteliverinjurymousemodelP<0.05,##P<0.01vscontrolgroup;**P<0.01vsmodelgroup

Figure5s,n=3)

ˉ±EffectofpsoralenonexpressionofCYP2E1inCCl4-inducedacuteliverinjurymousemodelbyIHCandsemi-quantitativeanalysis(x

A:EffectofpsoralenonexpressionofCYP2E1byIHC;B:IHCsemi-quantitativeanalysis(×100)P<0.01vscontrolgroup;*P<0.05vsmodelgroup

Figure6

P<0.05,##P<0.01vscontrolgroup;*P<0.05,**P<0.01vsmodelgroup

ˉ±s,n=8)EffectofpsoralenonmRNAlevelsofTNF-α(A)andIL-6(B)inCCl4-inducedacuteliverinjurymousemodel(x

6014讨论

经CYP2E1代谢产生毒性自由基，从而拮抗肝损伤。具有改善作用，其可能作用机制之一是抑制CYP2E1的蛋白表达，从而减轻CCl4诱发的急性肝损伤。References

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constituentsandpharmacologicalactionsofPsoraleaFructus

坏肝细胞，使细胞膜通透性改变，细胞内的ALT和

在CCl4致小鼠急性肝损伤模型中，主要是破

综上所述，补骨脂素对于CCl4致小鼠急性肝损伤

AST大量进入血液，导致血液中转氨酶水平显著上升［13］。组织病理学变化主要是肝细胞坏死、炎性细胞浸润和肝索结构排列紊乱

［14］

。病理进程具有

时间依赖性，最早的组织损伤出现在6h后，12h左右可以观察到明显的组织损伤，24h达到损伤高峰

［15-16］

物。在补骨脂素给药后，25、50、100mg/kg3个剂

，所以本研究选择CCl4造模24h后解剖动

量均能不同程度地降低转氨酶水平，改善小鼠肝细胞坏死和炎性细胞浸润情况，而且中、高剂量组的改善作用明显。以上结果表明补骨脂素对于CCl4致小鼠急性肝损伤具有明显的改善作用。

CCl4致急性肝损伤模型的发病机制主要是

CCl4在CYP2E1的代谢下，产生毒性自由基CCl-3和脂质过氧化反应，使肝细胞变性、坏死［17-18］。肝脏是补骨脂素给药后分布最多的器官的代谢器官

［4］

［19］

CCl3O-破坏细胞膜结构，使膜通透性增大，引起膜2，

，也是主要

CYP2E1活性和蛋白水平可产生抑制作用［20］。基CYP2E1发挥肝保护作用。

，文献报道补骨脂素对小鼠肝

于以上研究结果提示补骨脂素有可能通过影响

从Westernblot和免疫组化结果来看，模型组

的CYP2E1蛋白表达下调，在模型早期，在CCl4的

刺激下机体会出现自我保护机制［15］，即大量CCl4进入机体经CYP2E1代谢产生毒性自由基，这些毒性自由基会负反馈抑制CYP2E1的表达。补骨脂素给药后，小鼠肝细胞损伤逐渐改善，产生的毒性自由基减少，对CYP2E1的负反馈抑制作用减弱，所以随着补骨脂素剂量增加，CYP2E1的表达有逐渐上升趋势，但是均低于模型组，这可能是因为补骨脂素本身可以抑制CYP2E1的表达，单给补骨脂素的Westernblot结果也证明，补骨脂素100mg/kg明显抑制CYP2E1的蛋白水平。阳性药DAS是CYP2E1的竞争性抑制剂

［21-22］

，主要影响CYP2E1

的酶活性，对CYP2E1蛋白表达量影响较小，所以与溶剂对照组相比，阳性药组的CYP2E1蛋白水平几乎没有变化。上述结果说明，补骨脂素对于CYP2E1蛋白表达量的抑制，可能与其发挥药效作用的机制有关，通过抑制CYP2E1的表达，减少CCl4

ChinTraditHerbalDrugs（中草药），2021，52（1）：289-298.

第52卷

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·校园信息·中国药科大学药学专业入选江苏省国际化人才培养品牌专业建设项目近日，省教育厅公布了2021年江苏省“十四五”高校国际化人才培养品牌专业建设项目名单，我校药学专业获首批立项。据悉，省教育厅自2021年起实施“十四五”高校国际化人才培养品牌专业建设项目，计划在2021－2025年面向省内“双一流”高校、其他本科高校及高职院校，遴选建设100个高校国际化人才培养省级品牌专业，首批遴选建设50个。项目旨在引导支持高校依托优势特色学科，加快推进高层次国际化人才培养、高质量对外合作交流和高水平国际科研合作，提升我省高等教育人才培养国际竞争力。自实施中国药科大学国际化行动方案以来，学校积极为本科生国际化培养搭建高起点、提供多途径国际交流学习平台，并不断丰富与提升国际化教育资源。在疫情防控常态化背景下，积极吸引国境外专家开设高水平线上课程，推动具有国际视野和国际竞争力的国际化人才培养。本次获批的药学专业也是国家一流本科专业建设点，未来将会充分发挥国际化人才培养品牌专业的示范作用，为国家培养德才兼备的药学领军人才作出贡献。（国际交流合作处）Copyright©博看网 www.bookan.com.cn. All Rights Reserved.

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