[12]发明专利申请公开说明书
[21]申请号98106520.1
[51]Int.CI6
A61K 35/78
[43]公开日1999年9月1日[22]申请日98.2.23
[21]申请号98106520.1
[11]公开号CN 1227107A
[74]专利代理机构杭州市专利事务所
代理人尉伟敏
[71]申请人静缘
地址518000广东省深圳市福田区众孚大厦幸福
阁13－D座[72]发明人静缘
权利要求书 1 页 说明书 8 页
[54]发明名称
一种外用止血散
[57]摘要
本发明涉及一种外用止血散，主要由黄芩、黄连、黄柏、石膏、碳酸钙组成，经凉晒、炒制，分别粉碎研细、过筛，在无菌条件下分装而成。因此，具有配伍合理，药材来源丰富，生产成本低等特点，经动物模型试验和临床应用，该药还具有止血、消炎、杀菌效果好，能促进伤口迅速愈合，且伤口不化脓、不感染，无需肌注或口服抗生素，适用于各种外伤止血、镇痛等场合。
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权 利 要 求 书
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1、一种外用止血散，其特征是配方含有：黄岑(干重)20g-30g 石膏(干重)20g-25g碳酸钙(干重)10g-25g 黄连(干重)15g-25g黄柏(干重)10g-25g
2、如权利要求1所述的外用止血散，其特征是配方中含有：黄岑(干重)20g-25g 石膏(干重)20g-25g碳酸钙(干重)20g-25g 黄连(干重)15g-25g黄柏(干重)10g-20g
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说 明 书
一种外用止血散
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本发明涉及一种外用止血散，适用于刀伤、枪伤、砸伤等外伤及破皮出血，血筋断裂出血等场合。
目前，对于外伤的止血多采用包扎或各种伤口敷贴等，而外用止血散剂少见，止血、消炎等疗效较好的外用中药止血类药品仅见用云南白药。 云南白药主要通过收缩血管和促进血小板聚集，虽然也具有一定的止血和消炎等作用，但存在着药材来源欠丰富，药品成本较高，且在全血凝结及血凝结速度等方面效果尚欠佳，愈合后易开裂等不足。
另一方面，中药材中的黄岑、黄连、黄柏具有较强的抗菌作用，且抗菌谱也较广。其中黄岑以对金葡萄和绿脓杆菌的抑制作用是最强(药学通报1957；7(10):522)。黄连、黄柏对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都有较好的抑制作用，而对痢疾杆菌、结核杆菌、金葡萄菌作用最强〔西安医学院学报1958；(5)40〕。黄岑中主要成份为黄岑甙，近来发现黄岑甙具有凝血活性〔中草药1990；21(12):10〕。黄岑甙还有较强的抗炎和抗过敏作用，〔日本药理学杂志1970；66；194〕。 本发明的目的是提供一种辩证施治、配伍合理，药材来源丰富，生产成本低，伤口愈合快，止血、消炎抗菌效果好的外用止血散；以弥补现有技术的不足。
本外用止血散的配方中含有：
黄岑(干重，下同)20-30g 石膏(干重，下同)10-25g 碳酸钙(干重，下同)10-25g 黄连(干重，下同)15-35g 黄柏(干重，下同)10-25g。
本外用止血散通常可优先采用的配方中含有： 黄岑20-25g 石膏20-25g 碳酸钙20-25g 黄连15-25g 黄柏10-20g
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由于本发明充分合理地利用碳酸钙、石膏对外用止血具有的强烈凝血作用，巧妙地与具有抗菌谱较广、抗菌作用强的黄岑、黄连、黄柏配伍，其综合后与体内凝血系统的纤维蛋白原交互作用，尤其是在碳酸钙适宜的作用下，与黄岑、黄连、黄柏的药纤维一起形成外凝系统，迅速构成网状结构，并使该结痂体不易开裂。而其间的石膏能起到减少伤口分泌物渗出的作用，复方后的中药纤维等的杀菌和抑制细菌的作用，均能促使伤口在良好地环境中迅速愈合。同时，本五味中药均为清热药，其性寒、味苦，具有清热，凉血，燥湿解毒，降火之功效。其中石膏以清热泻火为本方之主药，该药以甘寒为主，甘寒入气分，清气分之实热，适当可抑制其清热太过之弊，其性质变为收敛，使之既突出外科疮疡生肌，敛疮，止血之用途，又达到泻火之功效。黄岑、黄连、黄柏均以清热燥湿为本方辅药，三味药以苦寒为主，苦能燥湿，寒能清热，主要作用于疮疡湿热合邪，其中黄岑偏泻上火，黄连偏清中之湿热，黄柏偏泻下之湿热。湿热导致疮疡久溃不愈，而黄岑、黄连、黄柏均以燥湿为主，且兼顾上、中、下之人体诸脉，使疮疡干燥各处无处不包，湿热之邪不能留其患部。 使用时，患者清创后，只需将外用止血散均匀地洒在伤口上，用无菌纱布按压片刻，伤口即迅速愈合结痂。
本外用止血散经申请人长期潜心研究、亲身试用，并在民间传用，试用病例数百人。近年来，该中药复方制剂，按“新药研究毒理学指导原则要求”，由浙江医科大学药物研究检测中心对该药的“皮肤用药急性毒理”、“皮肤刺激性”、“皮肤过敏”、“长期毒性”进行了试验，在进行用药急性毒性试验中，通过观察豚鼠完整皮肤和破损皮肤短时间接触该药所产生的毒性反映，通过给药12小时内和去药七天内未见动物的皮肤红肿、出血、毛发脱落、耸毛、眼和粘膜红肿和出血，呼吸平稳，四肢活动自如，饮食和大小便用药前后未见有所变化，无一动物有中毒表现和死亡，表明该药在完整皮肤和破损皮肤局部应用无明显急性毒性。
在对豚鼠进行一次涂药24小时后观察，未见红斑和水肿反映，连续涂药
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七天后观察，完整皮肤组未见红斑和水肿反映，刺激指数为0，破损皮肤组未见明显红斑和水肿反映，刺激小于0.5。试验结果表明该药对豚鼠完整和破损皮肤均无明显刺激作用。
在观察动物皮肤反复接触该药后是否产生过敏反映，试验中通过豚鼠剃毛区进行致敏接触和激发接触，该药局部涂抹未见明显过敏反映。
为观察该药连续用药后的安全性及其在高剂量给药情况下可能出现的毒性反映，对大白鼠进行了标准饲养环境下连续敷药30天的长期毒性试验，在试验期内每天观察所有大白鼠的一般情况、血液常规、生化指标，观察有无中毒反映，有无大白鼠死亡，通过血液学、血液生化学、主要脏器及敷药局部皮肤进行组织形态学检查，均未见有明显异常反映，表明该药的安全性较好。 最近，该药在北京三0一医院急诊室和天津武警医院急诊室以及解放军总医院急诊科等观察近200例刀伤、外伤后破皮出血、手指挫裂伤、头皮裂伤等外伤，患者于清创后将药粉均匀涂洒在伤口上，用无菌纱布按压片刻，外敷药后一般不用口服或肌注抗生素(在解放军总医院观察的106例中无一例感染)，伤口愈合快，疗效好，未发现有副作用。
因此，本发明不仅具有配伍合理，药材来源丰富，生产成本低廉，止血、杀菌、消炎效果好，能促进伤口迅速愈合，而且用药后伤口不化脓，不感染，遇水无妨，无需肌注或口服抗生素或打破伤风针。在实际的运用中，还对于疮口的慢性溃疡褥疮、烫伤、外痔出血等病症的外用，疗效显著。
总之，该药在迅速止血，镇痛，抗菌，消炎，伤口迅速愈合等总体比较，比云南白药功效较强，也易于保存备用，此外在疗效等诸方面也优于“创可贴”之类的外伤止血等药用品。
下面结合实施例，对本发明作进一步描述。 实施例1，配方为：
黄岑20g 石膏10g 碳酸钙10g 黄连15g 黄柏10g 实施例2，配方为：
黄岑30g 石膏25g 碳酸钙25g 黄柏25g 黄连35g
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实施例3，配方为：
黄岑30g 石膏25g 碳酸钙10g 黄连15g 黄柏10g 实施例4，配方为：
黄岑20g 石膏20g 碳酸钙25g 黄连25g 黄柏20g 实施例5，配方为：
黄岑25g 石膏25g 碳酸钙20g 黄连15g 黄柏10g 本外用止血散的制备工艺如下：
1、生石膏除去杂质，冲洗净，凉干后煅炒存性。粉碎研细为末过100目筛。
2、选上好黄岑、黄柏、黄连，除去杂草、杂质，洗净后晒干，分别粉碎研细为末，过100目筛。
3、将过100目筛后的石膏、碳酸钙、黄岑、黄柏、黄连粉末按配方剂量综合。
4、将成品粉末，经钴Co照射，进行无菌处理。 5、将完成无菌处理后的成品粉末在无菌条件下分装。 6、包装材料为瓶装。规格5G/瓶×8(盒) 7、贮藏：避光、置干燥处。
实施例6；本药对小鼠断尾出血的止血作用，小鼠分5组试验，即空白对照组、纤维素DE22 4.5mg(作为阴对照组)、云南白药4.5mg(作为阳性对照组)本药1.5mg(小剂量组)和4.5mg(大剂量组)，每组动物数10-20只，♂♀各半。
用2％戊巴妥钠溶液0.225ml/10g(ip)麻醉小鼠，麻醉后用剪刀剪去小鼠尾尖端2cm，直径约为2-3mm，待出血后用棉球轻轻揩去第一滴，拿住尾上端轻轻把受试物粘住出血部位，观察尾尖出血停止时间，空白对照组不粘任何物质。 结果是本药1.5mg和4.5mg以及云南白药4.5组明显缩短小鼠尾尖的处血时间，与空白对照组比较P值分别(0.05-0.01，与纤维素DE4.5mg组比较，该药和云南白药4.5mg组P值均＜0.05，见表1。
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表1．本药对小鼠断尾出血的止血作用(X±SD)
组 别
剂量(mg)
空白对照组纤维素DE22组云南白药组该药组该药组
1112111012n
出血时间(min)13.47±4.3210.00±4.715.70±3.45**#7.30±4.80*4.30±2.26**#
4.54.51.54.5
统计方法： Student-Newman-Keuls；与空白对照组比较*P＜0.05,**P＜0.01；与纤维素DE22组比较*P＜0.05
实施例7：本药对兔全血体外凝血时间的影响
新西兰兔耳缘动脉取血1ml，轻轻沿试管壁放入空白试管或有受试物的试管(内径8m)内。当血液进入试管内即开始用秒表记录时间，每隔30秒轻轻倾斜试管1次，角度30度，观察血液是否流动，直止倾斜到90度血液不再流动完全凝固为止，停止计时，此刻凝血时间。
分5组试验，即空白对照组、生理盐水对照组(0.02ml/ml)、云南白药组5mg(0.02ml/ml)、本药1.25ml(0.02m 1/ml)和2.5(0.02ml/ml)两组。本药或云南白药配制： 2g加蒸馏水10ml，摇匀后置室温25°c24h,2000rpm离心机10min，取上清液配制到所需浓度。
结果是：空白对照组和生理盐水组的凝血时间相同，云南白药5mg组和本药1.25mg组的凝血时间相同，均可明显缩短凝血时间(P＜0.05)，但两者的剂量相差4倍。本药随剂量增加凝血时间进一步缩短，2.5组与与生理盐水组比较P＜0.01，见表2。
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表2．本药对兔全血体外凝血时间的影响(X±SD)
组别剂 量(mg/ml)
n凝血时间(min)
空白对照组生理盐水组云南白药组本药组本药组
0.02ml5.001.252.50
66666
4.62±1.634.54±1.033.45±0.64*3.29±0.56*2.99±0.66**
统计方法Dunntt’s；与生理盐水组比较*P＜0.05,**P＜0.01 实施例8 ：本药对兔血浆直接凝结作用
血浆制备：新西兰兔静脉取血9ml，加入有3.8％柠檬酸钠溶液1.0ml的试管内，混匀后以1000rpm离心10min，分离血浆备用。血浆凝结时间测定：取内径8mm试管，每管加入血浆0.2ml和生理盐水0.1ml或受试物0.1ml，随即放入37℃水浴中温浴，并开始计时，1min后每隔15gec缓慢倾斜试管1次，角度30度，观察管内血浆是否流动，直至倾斜90度血浆不再流动完全凝结为止，停止计时，比即为血浆凝结时间。
分5组试验，即生理盐水对照组(0.33ml/ml)，云南白药1mg/ml(0.33ml/ml)，本药1mg/ml(0.33ml/ml)、5mg/ml(0.33ml/ml)和10mg/ml(0.33ml/ml)。云南白药和本药的提取方法同前，用生理盐水稀释到所需浓度。
结果是本药呈剂量反应缩短血浆的凝结时间，而云南白药与生理盐水组一样，观察20min完全不凝结，见表3。
统计方法：Dunntt’s；与生理盐水组或云南白药组比较**P＜0.01,***P＜0.001。
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表3．本药对兔血浆直接凝结作用(X±SD)
组 别
剂量(mg/ml)
生理盐水组云南白药组本药
0.33ml101510
76667n
血浆凝结时间(min)20.00±0.0020.00±0.0016.25±3.347.25±6.01**2.18±0.55***
实施例9：本药体外抑菌作用
药物配制：云南白药和本药用PH7.4,0.01m PBS溶解并稀释，置108℃高压灭菌15min后备用。 菌株：见表4。
表4．用于MIC测定的108株细菌分类表
菌 种金色葡萄球菌表皮葡萄球菌乙型链球菌丙型链球菌大肠杆菌
株数20108420
菌 种普通变形杆菌奇异变形杆菌铜绿假单胞菌肺炎克雷伯氏菌粘质沙雷氏菌
株数732088
药敏试验：采用2倍平皿稀释法，用MH培养基，如菌株为乙型溶血链菌则在MH培养基中加5％脱纤维羊血。将受物加入冷却至50℃左右的培养基中，
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使各药物浓度分别为12.5、25、50、100、200、400、800、1600μg/ml,37℃孵育24h检菌，而后用直径3mm接种环挑取浓度为1×10/ml(比浊法)菌液一环接种于培养基上长度2cm,37℃培养24h后观察结果。以无菌生长的最低药物浓度为其MIC，综合同种细菌各株的MIC，获得MIC50和MIC90值。
结果是本药在较高浓度时(≥100μg/ml)对90％的各种细菌有明显的的抑制作用，对革兰氏阳性菌抑制效果明显优于革兰氏阴性菌。云南白药的各种细菌MIC90与本药相近，且抗菌谱也相似。见表5。 表5．本药和云南白药体外抗菌试验(MIC)
菌种(株数)
药物
MIC(μg/ml)50％
葡萄球菌(30)链球菌(12)大肠杆菌(20)铜绿假单胞菌(20)变形杆菌(10)肺炎克雷伯氏菌(8)粘质沙雷氏菌(8)
本药云南白药本药云南白药本药云南白药本药
云南白药本药云南白药本药云南白药本药
云南白药
2550255010010050501005010050100100
90％200200100200400400400800400200400400800800
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