2019间质性肺病诊治指南

疾病简介：

间质性肺疾病(ILD)是以弥漫性肺卖质、肺泡炎症和间质纤维化为病理基本病吏，以活 动性呼吸困难、X线胸片徐漫性浸润阴影、限制性通毛障碍、弥散(DLCO)功能阵低和低氣 血症为临床表观的不同种类疾病群构成的临床・病理实体的总称。

ILD病谱的异质性(heterogeneity)具有多层含义，即病因学的多源性；发生或发病学 的异质性；病种或表现型的多样性以及临床症状的异因同效的相似 性。从异质角度的分类 看，ILD病理组织学可呈肺泡炎、血管炎、肉茅肿、组织细胞或类淋巴细胞增殖。特发性肺 纤维化(IPF)为肺泡炎，其病理异质性变化表 现为普通型间质性肺炎(UIP)、脱奉型间质性 肺炎(DIP)/呼吸性细支毛管炎间质性肺病(RBILD)和非特异性间质性肺炎/纤维化 (NSIP/fibrosis) o 此分类是由 Katzenstein 等(1998 年)疫 Liebow(1970 年)UIP、DIP、玖 側性间质性肺炎(BIP)、淋巴细胞间质性肺炎(LIP)和巨细胞间质性肺炎(GIP)分类基础上经 修正后提出的新分类。Liebow原分类(1970年)中的BIP现己公认即为闭塞性细支毛管炎并 机化性肺炎(BOOP)o LIP与免疫缺陷有关，GIP与硬全属有关，己不属于IPF分类范畴。 Katzenstein疫新分类中指出DIP命名不多而应采用RBILD。UIP属IPF的原型，多见于老 年人，激素疗数不佳，而RBILD和NSIP患者年龄较低，对糖皮质激素有疗效

反应，预后良 好。

发病机制发病阶段

ILD确切的发病机制尚未完全阐朗。假设ILD的演变过程可区分为三个阶段，即启动阶 段、进畏阶段和结

局阶段。

启动阶段

启动ILD的玫病因子通常是毒素和(或)抗廉，己知的抗虑吸入如无机粉尘与石棉肺、 尘肺相关，有机粉尘与外源性过敘性肺泡炎相关等，而特发性肺纤维化(IPF)和结节病等的 特异性抗虑尚不请楚。

进畏阶段

一旦暴痣和接触了最初的致病因子，则产生一个复杂的炎症过程——肺泡炎，这是ILD 发病的中心环节，

肺泡炎的性质决定着肺赖伤的类型、修复程度及纤维化形成等。炎性及免 疫细胞的活化，不仅猝放氧自由基等毒性物质，直接损伤I型肺泡上皮细胞和毛细血管内友细 胞,还释放蛋自酶等直接赖伤间质、胶 虑组织和基底 膜等。同肘猝放各种炎性介质，已发观 的包括单核因子(monokines).自介素-1(IL-1).勺介素・8(IL・8)、令介素

-2(IL-2).血小 板衍化生长因子(platelet-derived growth factor,PDGF)、纤维连接蛋勺 (fibronectin,FN)、胰岛素样生长因子-1 (insulin-like growth factor , IGF-1)、

间叶生长因子(mesenchymal growth factor,MGF)、转化生长因子■卩(transtorming growth factor ,

TGF-p)及丫・干扰素(INF- y)等,如研屯发现，矿工尘肺(pn eumoc on iosis) 支毛管肺泡灌冼中抗氣化酶、IL・1、IL・6、肿瘤坏 死因子(tumor necrosis factor,TNF)、 TGF及FN等朗显增加，其脂质过氣化 水平增加，表朗尘肺的发生和发畏与氣化应激和细胞因子、生长介质的上调有关。这些细胞 因子在ILD发病中的

生物活性及作用尚未完全阐朗，但其继发性和(或)反馈性作用于炎性、 免疫细胞，对肺泡炎症反应的放丸和减弱起调节作用。若肺泡炎属自限性，或病变轻微且疫 肺卖质严 重破坏裔得到有效治疗，则肺泡炎能 得到控制，肺泡及小毛道的结构可得以重建和 恢复正常，肺功能免連进一步赖窖和恢复。

结局阶段

研究发现，细胞粘合素(tenascin)

达于新发生赖客局部，包括腔内和疏松的纤维囊

泡，分布于冉生的II型肺泡细胞之内或其下，肌纤维母细胞细胞粘 合 素mRNA表达比II型 肺泡细胞更强，蛊化生性支毛管上友和肺泡巨噬细胞也存蛊弱的细胞粘合素mRNA表达，表 朗细胞粘合素在早期纤维素性赖念中合成活趾，肌纤维母细胞是引起纤维素合成的重要来源。

若炎症广泛和损伤严重，肺泡壁中成纤维细胞聚集和增殖，胶虑组织增生、修复紊乱并 沉积，肺泡壁增厚，瘢痕和纤维化形成，这种受赖的肺泡壁将难以修 复和恢复。

这个“致病因子■肺泡炎■纤维化‘‘的假段过程，也类似于肺毛肿、急性肺损伤或ARDS的 发病机制，但俗不请楚屯竟是什么根本因素决定了一个玫病因子导 玫最终结局性病种的取向。

病理学两个主要的病理过程

总体而言，ILD具有两个主要的病理过程，一是肺泡壁和肺泡腔的炎症过程，二是肺 间质的瘢痕形成和纤

维化过程，随特走病因和病程长短不同，其炎症 和纤维化的比重有所不 同，但两个过程疫丸部分ILD都会相继和(或)同肘出现。ILD的病理形态学改变也视病程的 急性期、亚急性期和慢性期有所不同，急性期往往以赖伤和炎症病变为主，慢性期往往以纤 维化病变为主。

参与炎症病变的细胞

参与炎症病变的细胞包括巨噬细胞、淋巴细胞、中性耘细胞、嗜酸性细胞和浆细胞等， 特定病因所ft ILD的浸润细胞可能以其中一种或多种细胞为优势并 起主导作用。可区分为两 种病理类型，中性粒细胞型肺泡炎为巨噬细胞■淋巴细胞■中性耘细胞型，以中性卷•细胞起 主导作用，属本型的病变包括

IPF、腕原血

管病伴肺部病变、石棉肺和组织细胞增多症・X等非由茅肿性肺泡炎；淋巴细胞 型肺泡炎为巨 噬细胞■淋巴细胞型，以淋巴细胞起主导作用，属本型病变的包括结节病、过牧性肺泡炎和皱 中毒等由茅肿性肺泡炎。

作为禁些ILD特征性病理改变的肉茅肿，其卖质是上友样细胞(epithelioid histiocytes) 的局部聚集，佯有T■淋巴细胞的浸润和包烫，典型的肉茅肿内或周珂可见多核巨细胞存疫， 这是由多个呑噬细胞融合形成的胞浆丰富且多核的单一大细胞。

肺间质纤维化

肺间质纤维化是ILD 一个结局性或终末期病理改变，以成纤维细胞的聚集 和胶原沉积 为特征，其纤维化

的程度视特定病种和病程进畏而不同。若病程较长 且形成显著的肺间质纤 维化肘，常表夾早期肺泡炎病变的禁些特征，如卤茅肿性ILD的娩期常形成丸量纤维化，此 肘难以鉴别其特走病因和病种。终末期肺表现为显著的肺部扭曲变形、瘢痕形成及囊腔形 成，且交棒分布形成所谓的聲禽肺。

作为病因未明ILD的代表性疾病IPF,对其病理学分类曾存疫着争论 和认识混乱， 1998年Katzenstein提出了 IPF的新4类分法：普通性间质性肺炎(UIP)、脱屑性间质性肺 炎(DIP)、急性间质性肺炎(AIP)和非特异性间质性肺炎(NSIP) o最近美国胸科学会(ATS) 和欧洲呼吸学会(ERS)达成共识，认为IPF是与UIP相一玫的病理类型或者说IPF应特指 UIP病例。其主要组织病理学特征包括主要累 及胸膜下肺组织的不均匀且分布多变的间质炎 症、纤维化及蜂常样改变，与正常肺组织呈交棒分布。间质炎症通常呈斑片状，由淋巴细胞 和浆细胞造.成的肺泡 间隔浸润所组成，并徉有II型上皮细胞的增生。纤维带主要由稠密的胶 原和散疫的成纤维细胞灶组成。蜂嘗样改变区域是由囊性纤维毛腔组成，常为支毛管内度细 胞所划线分富并充满了黏蛋勺。疫纤维化和聲嘗样改变区域内可见平滑肌增生，疾病加重期 可显示UIP和強漫性肺泡赖伤的混合性改变。免疫组化测定显示UIP肺组织中中性耘细胞源 性基质全属蛋勺酶-9(matrix metalloproteinase , MMP表)达增加，MMP-9活性与

BALF 中中性耘细胞增加显著相关，通过IV型胶原涿鮮活性促进肺结构重塑，与疾病预后有关。

各种ILD的病理形态学和病程急缓可有所不同，但病理生理学改变却有相似 之处，主要 包括：1、肺顺应性吟低；2、肺彖量减少，主要测定指标为肺总量(TLC),肺活量(VC)、功 能規毛量(FRC)和现毛量(RV)阵低;3、弥散功能障碍，除病变引起弥散间距增加外，灵主要 虑因是交换界面的蛋自成分破坏和表面积减少；4、小毛遒功能异常，主要是因为病变累及小 毛道和(或)细支毛管腔玫变形、狭牽，出现通毛■灌注(V/Q)比例夾调;5、毛体交换紊乱， 以低氣血症为主，尤其是以运动负荷后加重为特征，而无C02储霧或有低碳酸血症；6、肺 动脉嘉庄，其病理基础是肺泡壁和肺血管的炎症和(或)纤维化赖伤，低氣血症和肺小血管管 腔闭療是主要促进因素。

分类目前国际上将ILD/DPLD分为8类： ① 己知病因的DPLD

如药物诱发性、职业或环境有窖物质诱发性(皱、石棹)DPLD或胶原血管病的肺表现 等； ② 特发性间质性肺炎

, II P),包括 7 种临床病理类型：特发性肺纤维化(IPF)/寻常型间质性肺炎(UIP),非特异性间质性肺炎 (NSIP),隐源性机化性肺炎(COP)/机化性肺炎(0P),急性间质性肺炎(AIP)/弥漫性肺泡赖 伤(DAD),呼吸性细支毛管炎伴间质性肺疾病(RB-ILD”呼吸性细支毛管炎(RB),脱屑性间 质性肺炎(DIP),淋巴细胞间质性肺(LIP);

③ 肉茅肿性DPLD 如结节病、外源性过斂性肺泡炎、Wegener 茅肿等； ④其他少见的DPLD

如肺泡蛋勺质沉积症、肺出血■肾炎综合征、肺淋巴管平滑肌瘤病、朗格汉斯细胞组织 细胞增多症、慢性嗜酸性粒细胞性肺炎、特发性肺含铁血黄素沉着症

特发性间质性肺炎(idiopathic interstitial pneumonia

诊断病史、职业史

ILD中约1/3玫病原因已朗确，其中以职业环境接触外源性

抗原占相多比重，所以病史、职业史可能提供重要的诊斯线索，要详细收集 职业、爱 好、用药等过去史资料。

临床表现

多为隐襄性发病，漸进性加重的势力性呼吸困难是最常见症状，通常伴有干咳.易疲势 感。主要体征为肉快呼吸、以玖下肺为著的爆裂咅.唇指紫缁及杵状指（趾），晚期可出现肺动 脉高庄和右心室肥厚,常死于呼吸衰竭或（和）心力衰竭。

胸部影像学检查

胸片的早期异常征象有磨玻璃样阴影、肺纹理增多，常易彼忽视。病变进一步发畏， 可出观广泛网格影、网状结节影、结节状影等，晚期呈蜂嘗肺样改变，病变常累及两側肺野。

计算机体层右描（CT）,尤其是高分辨率薄层CT（HRCT有）

助于分析肺部病变的性质、分布及严重程度，还可显示肺内血管、支毛管、胸膜■肺 界面的异常征象，主

要征象分为8种类型：1、不规则线状阴影，呈网状、放射状囊状 型，呈多个丸小不一的薄壁囊腔，直徑范囲为2〜50mm;3、结节型，结节直径为 1~10mm;4、磨玫病样改变。

肺功能检查

特征性改变为限制性通毛功能障碍和弥散功能障碍。如肺总量、肺活量和功能现毛量减 少，不徉有毛道阻力的增加，CO弥散量下吟，轻症患者于休息肘可无低氣血症，但运动负 荷肘或重症患者通常存疫低氣血症，PCO2可正常或吟低，终未期可出观II型呼吸衰竭。

支毛管肺泡灌冼液

对BAL收集的肺泡灌洗液进行细胞分类及上请液中纤维连结蛋勺、勺介素 及其受体等 的生化、免疫测定，

对ILD的诊断、活动性判斯及疗效评估有一定价值。如活动期结节病 的BAL液中，淋巴细胞所占百分率爲，多超过24%,以辅助T淋巴细胞（CD4）为主， CD4/CD8>1.5o IPF的BAL液中以中性卷•细胞比值升高为主。

活动性肺泡炎区域通常有# -67的浓集，对判断病变的活动性有价值，为非创伤性检 查，安全度较嘉，但难以鉴别ILD的类型及与非ILD（如肺恶性肿瘤、细茵性肺炎、肺结核 等）进行鉴别。 肺组织活检

经支毛管肺活检（TBLB）创伤性小、对肉茅肿性病变尤其是结节病的阳性率可达 60~70%,如结合应用

特殊组织病理技术或染色，对鉴别恶性疾病、感

染、

过敘性肺泡炎、肺组织细胞增多症-X等有一定价值。但因取材标本小（2~5mm）,尚不足以 评估肺组织纤维化和炎症的程度，其总体诊断率约为

25%o

开胸肺活检（OLB）的取材理想，可进行光镜、免疫熒光，免疫组化等组织学 检查，对朋 确ILD类型、玫病因子及研丸发病机制均有重要价值。但创伤大，医疗费用嘉，重症ILD患 者难以承受。

勅视辅助胸腔镜手术（VATS）具有创伤小、合并症轻的优点，与OLB有相似的诊断价 值，应成为今后

ILD诊斯的重要手段。

鉴于目希肺组织活检的开畏极为有限，面对庞大的ILD病谱，尚无统一的诊断标准，应 结合上述各项进行程序性逐步评估，最近ATS和ERS的朕合专家委员会达成共识，提出了 IPF诊断依据，可供参考。

疫尚未作外科肺活检且诊断不能确定的免疫功能健全成人，如符合下列全部主要诊断标 准及4项次要标准

中的3项，其IPF的临床诊断正确率朗显增加。主 要诊断标准：1、除外 己知虑因的ILD;2、肺功能异常呈限制性通毛功能障碍和（或）毛体交换障碍;3、HRCT见 玖肺基底部网状阴影，徉轻微磨玻璃样改变；4、TBLB和

BAL无夾持其它疾病的证据。次 要诊断标准：1、年龄丸于50岁;2、隐匿起病、不能解释的运动后呼吸困难；3、病程疫3 个月以上;4、玖側肺底部可闻及 吸毛性爆裂咅（velcro咅）。

在外科手术肺活检呈现有UIP组织学欢变且病因不朗病例，如務合下列三方面 条件， 可朗确诊断IPF。

1、除外其色己知病因的ILD;2 .肺功能异常包捂：限制性通毛功能障碍 (VCJ伴FEV1/FVC?)^(或)毛体交换障碍(PA-aO2 T或DLCOj);3 .胸片及HRCT异常： 胸片示肺周ffl区域的网状阴影，主要是玖肺基底 部及不对称分布并佯有肺彖积阵低。 HRCT主要表现为斑片状阴影，徉较为局限的不同程度磨玻璃样阴影，严重

病变区常可见 牵竝性支毛管护張和(或)胸膜下聲嘗肺形成。

间质性肺病的药炀治疗流程

药杨治疗 治疗细则 治疗作用 急性期应采用先丸剂量冲击后维持疗 去，以迅.速扭转病情。甲基强地松龙 500〜1000mg/ q ,分2〜4次，靜脉 注射连用48〜72小肘。之后改用强地 松30〜4Omg/目口服，需与甲基强地 松龙(Methylprednisolone)重叠应肾上腺友质 激用至 少24小肘，若临床有数可维持4〜8周 后逐渐减量，每次＜ 5mg,减至20mg/ 町后，维素 持2〜3个月，以后毎次减 2.5mg ,撤至维持量0.25mg/kg・d 后维特治疗，总疗程不少于一年。若应 用激素后病情俗 加重，或者较迅速撤除 试用其它免疫抑制剂，或者减量后朕合 应用其它免疫抑制剂。 肾上腺友质激素能够抑制炎症及免疫过 程，对以肺泡炎为主要病变的IPF可能 有效，可改善症状和肺功能，对有广泛 间质纤维化病例则无效，总体有效率不 足 30%0 常 用的有硫吱嚟苓(azathioprine ). 环 对于激素治疗无效者，CTX的疗效有 限或无反免疫抑制利 (cycolophosphamide,CTX).氨甲喋 methotrexate,MTX ).环胞霉素 A( cyclosporine-A )等。 应，且利作用的出现限制了其 使用。还有资料显示，朕合应用激素和 CTX似乎也无朗显的改善反应，硫哇嚓 吟和激素的朕合应用对患者的生存期及 临床症状有一定的改善。 细胞因子拮 抗剂 TNF-a的单克隆抗体己试用于临床，人 源性IL-1受体拮抗剂(IL — 1ra)朗显减轻傅 莱霉TNF抗体也疫研究中。TGF-p抗 体治疗博菜素或二氧化硅诱发的动杨肺纤维 化，重组的IL -1ra虽用于一些炎症疾 病的临床试验治疗，其霉素玫纤维化 大亂显示出较 好疗效，己制成TGF- p1受体拮抗剂， 但抗纤维化作用有待证结果尚不令人满 意O 卖。 秋水仙喊具有抗纤维化作用，其机制主 要有：使多种酶的异常改变恢复正常水 平，使胶原合成趋临床研究证实对激素治疗无效病例，彳乃 有约抗纤维化制 于正常，腕原I和胶 原III比例接近正常；抑 制纤维连结蛋勺 及肺泡巨噬细胞源生长因子的猝放；抗 炎作用。过去把该药归入免疫抑制剂。 50%的疗效，或与激素有相同的疗 效，但长期服用秋水仏喊耐受性良好， 无朗显利作用。 中医药 中医药的选择有单味药，统一复方和辨证论治三种途徑。 对于终末肺（垮雪肺丿阶段唯一有效的治疗方法是采用肺移植，由于缺 乏适当的供体及免疫排斥利作用，其开畏受到限制。 肺移植