P-gp和HIF-1α在原发性胆囊癌中的表达及其临床意义

中国当代医药２０１５年４月第２２卷第１１期　肿瘤医学　Ｐ－ｇｐ和ＨＩＦ－１　在原发性胆囊癌中的　表达及其临床意义　赵艳飞　于耀利　贾志勇　闫斌　包头医学院第一附属医院普外科二病区，包头０１４０１０　【摘要】目的探讨原发性胆囊癌中Ｐ一糖蛋白（Ｐ—ｇＰ）、缺氧诱导因子一ｌｏｔ（ＨＩＦ—ｌｏｔ）的表达及临床意义。方法应用　免疫组织化学方法（Ｓ－Ｐ法）对３６例胆囊癌组织、２０例胆囊息肉组织中Ｐ—ｇＰ和ＨＩＦ—ｌｏｔ的表达情况进行检测，探　讨两者的关系及其与胆囊癌之间的关系。结果胆囊癌组织中Ｐ—ｇＰ阳性表达２８例（７７．７８％），ＨＩＦ～ｌａ阳性表达　２ｌ例（５８．３３％），两者共同表达１８例。胆囊息肉组织中Ｐ—ｇＰ、ＨＩＦ—ｌｏｔ阳性表达分别为４例（２０％）和０例（０％），Ｐ—ｇＰ、　ＨＩＦ—ｌｏｔ表达呈正相关（ｒ＝０．３８８，Ｐ＜Ｏ．０５）。结论Ｐ—ｇＰ、ＨＩＦ—ｌｔｏ蛋白可作为胆囊癌诊断的辅助指标，ＨＩＦ—ｌｏｔ蛋白　可作为评价及逆转肿瘤多药耐药的新指标。　［关键词１　Ｐ一糖蛋白；缺氧诱导因子一ｌｏｔ；原发性胆囊癌　【中图分类号】Ｒ７３５．８　【文献标识码】Ａ　【文章编号】１６７４—４７２１（２０１５）０４（ｂ｝－００４９－０３　Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｓ　ａｎｄ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ　ｏｆ　Ｐ－ｇｐ　ａｎｄ　ＨＩＦ一１　ｉｎ　ｐｒｉｍａｒｙ　ｇａｌｌｂｌａｄｄｅｒ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ＺＨＡ０　Ｙａｎ－ｆｅｉ　ＹＵ　Ｙａｏ—ｌｉ　ＪＩＡ　Ｚｈｉ－ｙｏｎｇ　ＹＡＮ　Ｂｉｎ　Ｔｈｅ　Ｓｅｃｏｎｄ　Ｗａｒｄ　ｏｆ　Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｇｅｎｅｒａｌ　Ｓｕｒｇｅｒｙ，ｔｈｅ　Ｆｉｒｓｔ　Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｏｆ　Ｂａｏｔｏｕ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｃｏｌｌｅｇｅ，Ｂａｏｔｏｕ　０１４０１０，Ｃｈｉｎａ　【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　Ｔｏ　ｅｘｐｌｏｒｅ　ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ａｎｄ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ　ｏｆ　Ｐ－ｇｌｙｃｏｐｒｏｔａｉｎ（Ｐ－ｇｐ）ａｎｄ　ｈｙｐｏｘｉａ—ｉｎ—　ｄｕｃｉｂｌｅ　ｆａｃｔｏｒ－１ｏｔ（ＨＩＦ－Ｉｏｔ）ｉｎ　ｐｒｉｍａｒｙ　ｇａｌｌｂｌａｄｄｅｒ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　Ｐ—ｇＰ　ａｎｄ　ＨＩＦ—ｌｏｔ　ｉｎ　ｔｉｓｓｕｅ　ｏｆ　ｇａｌｌｂｌａｄｄｅｒ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｉｎ　３６　ａｎｄ　ｔｉｓｓｕｅ　ｏｆ　ｇａｌｌｂｌａｄｄｅｒ　ｐｏｌｙｐ　ｉｎ　２０　ｗａｓ　ｄｅｔｅｃｔｅｄ　ｂｙ　ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｓ—Ｐ　ｍｅｔｈｏｄ）．Ｔｈｅ　ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｔｈｅ　ｔｗｏ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ａｎｄ　ｔｈｅｉｒ　ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ　ｗｉｔｈ　ｇａｌｌｂｌａｄｄｅｒ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｗａｓ　ｄｉｓｃｕｓｓｅｄ．　Ｒｅｓｕｌｔｓ　Ｔｈｅ　ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　Ｐ—ｇｐ　ｉｎ　ｇａｌｌｂｌａｄｄｅｒ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｗａｓ　２８　ｃａｓｅｓ（７７．７８％），ａｎｄ　ＨＩＦ一１　ｗａｓ　２１　ｃａｓｅｓ　（５８．３３％），ｃｏ－ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｗｅｒｅ　１８　ｃａｓｅｓ．Ｔｈｅ　ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　Ｐ－ｇｐ　ａｎｄ　ＨＩＦ—ｌｔｏ　ｉｎ　ｔｉｓｓｕｅ　ｏｆ　ｇａｌｌｂｌａｄｄｅｒ　ｐｏｌｙｐ　ｗａｓ　４（２０％）ａｎｄ　０（０％）ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　Ｐ－ｇｐ　ａｎｄ　ＨＩＦ－ｌｏｔ　ｈａｄ　ａ　ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ（ｒ＝０．３８８，Ｐ＜０．０５）．　Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ　Ｐ—ｇＰ　ａｎｄ　ＨＩＦ——ｌｏｔ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｃａｎ　ｂｅ　ｃｏｎｓｉｄｅｒｅｄ　ａｓ　ａｕｘｉｌｉａｒｙ　ｉｎｄｅｘｅｓ　ｔｏ　ｄｉａｇｎｏｓｅ　ｇａｌｌｂｌａｄｄｅｒ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ．ＨＩＦ－　ｌ　ｔｏ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｃａｎ　ｂｅ　ｓｅｌｅｃｔｅｄ　ａｓ　ａ　ｎｅｗ　ｉｎｄｅｘ　ｔｏ　ｅｖａｌｕａｔｅ　ａｎｄ　ｒｅｖｅｒｓｅ　ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ｏｎ　ｔｕｍｏｒｓ．　【Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ】Ｐ—ｇｌｙｃｏｐｒｏｔａｉｎ；Ｈｙｐｏｘｉａ—ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ　ｆａｃｔｏｒ－Ｉｏｔ；Ｐｒｉｍａｒｙ　ｇａｌｌｂｌａｄｄｅｒ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　胆囊癌是胆管系统中最常见的恶性肿瘤之一，起　ＨＩＦ—ｌｏｔ的表达．探讨两者在原发性胆囊癌和胆囊息　病隐匿，早期诊断困难，根治性手术切除率低，预后极　肉中的相关性。了解Ｐ—ｇＰ、ＨＩＦ—ｌｏｔ在原发性胆囊癌　差【ｌ１，除此之外，化疗低敏感性也是一项重要因素。化　ＭＤＲ中的作用．对胆囊癌耐药性进行预测，避免应用　疗失败的主要原因是癌细胞对化疗药物产生耐药性，主　ＭＤＲ型药物。为临床治疗中抗癌药物份子靶向治疗　要表现为多药耐药现象（ｍｕｈｉｄｒｕｇ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ。ＭＤＲ）ｔ￣。　药物的选择或相应多药耐药逆转剂的联合用药提供　在实质性肿瘤生长所致微环境缺氧时，缺氧诱导因　理论基础　子一１　（ｈｙｐｏｘｉａ　ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ　ｆａｃｔｏｒ—ｌａ，ＨＩＦ—ｌ　）表达增　１材料与方法　强且可诱导肿瘤耐药性增强［３１．因此ＨＩＦ—ｌｏｔ表达可　１．１标本及一般资料　能与肿瘤的耐药有密切关系。化疗耐受与缺氧之间的　本实验标本由包头医学院第一附属医院病理科　关系值得进一步探讨。本研究应用免疫组织化学方法　提供。选择２００８年３月～２０１３年１２月手术切除且　检测原发陛胆囊癌中Ｐ—糖蛋白（Ｐ—ｇｌｙｃｏｐｒｏｔａｉｎ，Ｐ—ｇＰ）、　已经病理证实为原发性胆囊癌的存档蜡块３６例，胆　【作者简介】赵艳飞（１９８５一），男，硕士，主治医师，主要从事　囊息肉蜡块２０例．对所采用病例的ＨＥ切片全部重　肝胆胰腺系统肿瘤诊治研究　新复习，以确定诊断。立体标本及时用１０％甲醛固　ＣＨＩＮＡ　ＭＯＤＥＲＮ　ＭＥＤＩＣＩＮＥ　Ｖｏ１．２２　Ｎｏ．１　１　Ａｐｒｉｌ　２０１　５　中国当代医药２０１５年４月第２２卷第１１期　・肿瘤医学・　瘤细胞Ｐ—ｇＰ的表达水平制订合理的化疗方案，从而提　ａｃｃｏｒｄｉｎｇ　ｔｏ　ｔｈｅ　ＴＮＭ　ｓｙｓｔｅｍ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｈｏ　ｕｎｄｅｒｗｅｎｔ　高化疗敏感性。本实验结果显示，胆囊癌组织中Ｐ—ｇＰ　ｓｕｒｇｉｃａｌ　ｒｅｓｅｃｔｉｏｎ［Ｊ］．ＡＪＲ　Ａｍ　Ｊ　Ｒｏｅｎｔｇｅｎｏｌ，２００２，１７９（２）：　的阳性表达率明显高于胆囊息肉组织中Ｐ—ｇｐ的阳性　４２３－４２８．　表达率，在临床设计化疗方案时，针对Ｐ—ｇｐ阳性表达　［２】纪小龙．免疫组织化学新编［Ｍ】．北京：人民卫生出版社，　的原发性胆囊癌患者宜选加用维拉帕米等逆转剂或　２００５：４５２．　应用Ｐ—ｇｐ耐药无关化疗药物或加用分子靶向治疗药　［３】Ｓｅｍａｎｚａ　ＧＬ．ＨＩＦ－１：ｍｅｄｉａｔｏｒ　ｏｆ　ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ａｎｄ　ｐａｔｈｏ—　物等治疗措施，提高化疗效果及延长患者生存时间阎。　ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ　ｔｏ　ｈｙｐｘｉａ［Ｊ］．Ｊ　Ａｐｐｌ　Ｐｈｙｓｉｏｌ（１９８５），　在恶性肿瘤进展期的微环境内，血管网减少和肿　２０００，８８（４）：１４７４—１４８０．　［４］Ｊｕｌｉａｎｏ　ＲＬ，Ｌｉｎｇ　Ｖ．Ａ　ｓｕｒｆａｃｅ　ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ　ｉｎ　ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ　瘤增生所需能量增加导致缺氧　。ＨＩＦ—ｌｔｏ是组织缺氧　反应时的主要调节因子【砌，在实体瘤生长侵袭所致缺　ｄｒｕｇｐｅｒｍｅａｂｉｃｉｔｙ　ｉｎ　Ｃｈｉｎｅｓｅ　ｈａｍｓｔｅｒ　ｏｖａｒｙ　ｃｅｌｌ　ｍｕｔａｎｔｓ［Ｊ］．　Ｂｉｏｃｈｉｍ　Ｂｉｏｐｈｙｓ　Ａｃｔａ，１９７６，４５５（１）：１５２－１６２．　氧微环境下，ＨＩＦ—ｌｏｔ表达显著增加。缺氧条件下，　【５］Ａｍｂｕｄｋａｒ　ＳＶ，Ｋｉｍｃｈｉ－Ｓａｒｆａｔｙ　Ｃ，Ｓａｕｎａ　ＺＥ，ｅｔ　．Ｐ－ｇｌｙｃｏ—　Ｈｅａｔｈｅｒ等【ｌｌＪ从免疫组织化学资料中可发现ＨＩＦ—ｌｏｔ　ｐｒｏｔｅｉｎ：ｆｒｏｍ　ｇｅｎｏｍｉｃｓ　ｔｏ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００３，　在肿瘤的生物学发展中发挥重要作用，在许多原发恶　２２（４７）：７４６８－７４８５．　性肿瘤中ＨＩＦ—ｌｏｔ水平升高，其与ＨＩＦ—ｌｐ相互作用形　［６］Ｃａｏ　Ｌ，Ｄｕｃｈｒｏｗ　Ｍ，ＷｉｎｄｈＳｖｅｌ　Ｕ，ｅｔ　ｏｉ．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ＭＤＲ１　成异二聚体结构的ＨＩＦ一１，并与靶基因ＤＮＡ结合，进　ｍＲＮＡ　ａｎｄ　ｅｎｃｏｄｉｎｇ　Ｐ－ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ　ｉｎ　ａｒｃｈｉｖａｌ　ｆｏｒｍａｌｉｎ—　而通过ＨＩＦ—ｌｔｏ　ＴＡＤ区域介导而具备转录活性『ｌ２Ｊ。　ｉｆｘｅｄ　ｐａｒａｆｆｉｎ－ｅｍｂｅｄｄｅｄ　ｇａｌｌｂｌａｄｄｅｒ　ｃａｎｃｅｒ　ｔｉｓｓｕｅｓ［Ｊ］．Ｅｕｒ　ＨＩＦ－ｌｏｔ可调节细胞内血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）、血管　Ｊ　Ｃａｎｃｅｒ，１９９８，３４（１Ｏ）：１６１２—１６１７．　内皮生长因子受体一１（Ｆｉｔ一１）、促红细胞生成素（ＥＰＯ）　【７】Ｃａｒｏ　Ｊ．Ｈｙｐｏｘｉａ　ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｇｅｎｅ　ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｈｉｇｈ　Ａｌｔ　编码基因，靶基因转录启动后，相应的蛋白质产物增　Ｍｅｄ　Ｂｉｏｌ，２００１，２（２）：１４５—１５４．　加对缺氧做出适应性反应，以维持肿瘤新生血管形成、　［８］Ｂｅｌｐｏｍｍｅ　Ｄ，Ｇａｕｔｈｉｅｒ　Ｓ，Ｐｕｊａｄｅ－Ｌａｕｒａｉｎｅ　Ｅ，ｅｔ　ａ１．Ｖｅｒａ—　细胞能量代谢、促进肿瘤侵袭转移。Ｃｏｍｅｒｆｏｒｄ等【”】的　ｐａｍｉｌ　ｉｎｃｒｅａｓｅｓ　ｔｈｅ　ｓｕｒｖｉｖａｌ　ｏｆ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ａｎｔｈｒａｃｙ—　研究表明。ＨＩＦ—ｌｏｔ可以调控诱导ＭＤＲ１／Ｐ—ｇＰ表达升　ｃｌｉｎｅ—ｒｅｓｉｓｔａｎｔ　ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ａｎｎ　Ｏｎｃｏｌ，　高。相反用反义寡核苷酸阻断ＨＩＦ—ｌｏｔ表达又可导致　２０００，１１（１１）：１４７１－１４７６．　Ｐ—ｇＰ的下调。最新研究显示【ｌ４Ｊ，缺氧可刺激胆囊癌细　【９】Ｓｅｍｅｎｚａ　ＧＬ．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ　ＨＩＦ一１　ｆｏｒ　ｃａｎｃｅｒ　ｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．Ｎａｔ　Ｒｅｖ　Ｃａｎｃｅｒ，２００３，３（１０）：７２１—７３２．　胞增殖，促进血管新生，加速肿瘤侵袭。因此，及时阻　［１０】朱宏，施瑞华．缺氧诱导因子与肿瘤血管生成『Ｊ】．国外　断ＨＩＦ～ｌｏｔ在胆囊癌中的高表达，为原发性胆囊癌治　医学肿瘤学分册，２００４，３１（８）：５９１—５９４．　疗开辟了新途径。研究显示，丁硫氨酸亚矾胺和氧化　【１１】Ｈｅａｔｈｅｒ　ＥＲ，Ｍｉｃｈｅｌｌｅ　Ｐ，Ｗａｙｎｅ　ＭＮ．Ｈｙｐｏｘｉａ　ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ　ｆａｃ—　剂Ｈ２Ｏ　降低ＨＩＦ—ｌｔｏ表达丁硫氨酸亚矾胺的同时也　ｔｏｒ　１　ａｌｐｈａ　ｉｓ　ａ　ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｆａｃｔｏｒ　ｉｎ　ｓｏｌｉｄ　ｔｕｍｏｒ　ｇｒｏｗｔｈ［Ｊ］．　降低Ｐ～ｇＰ的表达，提示ＨＩＦ—ｌｏｔ可诱导Ｐ—ｇＰ的表　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，２０００，６０（１５５）：４０１０—４０１５．　达，ＨＩＦ—ｌｏｔ可能通过对ＭＤＲ一１的转录激活参与肿瘤　［１２】潘长穿，陈文卫，石华，等．低频超声对体外培养肿瘤细　细胞的多药耐药［１５１。　胞的凋亡诱导和增殖抑制【Ｊ］．中国超声医学杂志，２００４，　综上所述，原发性胆囊癌组织处于缺氧微环境。　２０（１２）：８８１—８８４．　缺氧刺激肿瘤细胞Ｐ—ｇＰ、ＨＩＦ—ｌｔｏ活性增强．Ｐ—ｇＰ和　【１３】Ｃｏｍｅｒｆｏｒｄ　ＫＭ，Ｗａｌｌａｃｅ　ＴＪ，Ｋａｒｈａｕｓｅｎ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ｈｙｐｏｘｉａ－　ＨＩＦ—ｌｏｔ在原发性胆囊癌组织中的表达呈显著正相　ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ　ｆａｃｔｏｒ　１　ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅｍｕｌｔｉ－ｄｒｕｇ　关，联合检测胆囊癌组织Ｐ—ｇＰ与ＨＩＦ－１　ｏ【的表达水平，　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ（ＭＤＲ１）ｇｅｎｅ『Ｊ】．Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，２００２，６２（１２）：　对评估判断原发性胆囊癌的浸润转移和预后，制订相　３３８７－３３９４．　应的治疗方案提供重要的实验依据，并对胆囊癌生物　［１４】Ｍｅｎｄｅｚ　ＬＥ，Ｍａｎｃｉ　Ｎ，Ｃａｎｔｕａｒｉａ　Ｇ．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｇｌｕｃｏｓｅ　技术治疗开发提供新的思路和策略．在胆囊癌诊治过　ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ一１　ｉｎ　ｃｅｒｖｉｃａｌ　ｃａｎｃｅｒ　ａｎｄ　ｉｔｓ　ｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ［Ｊ］．　程中Ｐ—ｇＰ、ＨＩＦ一１仪蛋白可作为胆囊癌诊断的辅助指　Ｇｙｎｅｅｏｌ　Ｏｎｃｏｌ，２００２，８６（２）：１３８—１４３．　【１５】Ｋｕｒｏｋａｗａ　Ｔ，Ｍｉｙａｍｏｔｏ　Ｍ，Ｋａｔｏ　Ｋ．Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｈｙ—　标，ＨＩＦ—ｌｏｔ蛋白可作为评价及逆转肿瘤多药耐药的　ｐｏｘｉａ　ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ　ｆａｃｔｏｒ　１　ａｌｐｈａ（ＨＩＦ－ｌｅｔ）ｉｎ　ｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ　新指标。　ｓｑｕａｍｏｕｓ　ｃｅｌｌ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ　ｗｉｔｈ　ｌｙｍｐｈ　ｎｏｄｅ　【参考文献】　ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ　ａｎｄ　ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ　ｓｔａｇｅ［Ｊ］．Ｂｒ　Ｊ　Ｃａｎｃｅｒ，２００３，８９　［１】Ｙｏｓｈｉｍｉｔｓｕ　Ｋ，Ｈｏｎｄａ　Ｈ，Ｓｈｉｎｏｚａｋｉ　Ｋ，ｅｔ　ｄ．Ｈｅｌｉｃａｌ　ＣＴ　ｏｆ　ｔｈｅ　（６）：１０４２—１０４７．　ｌｏｃａｌ　ｓｐｒｅａｄ　ｏｆ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｇａｌｌｂｌａｄｄｅｒ：ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　（收稿日期：２０１５—０２—０４本文编辑：郭静娟）　ＣＨＩＮＡ　ＭＯＤＥＲＮ　ＭＥＤＩＣＩＮＥ　Ｖｏ１．２２　Ｎｏ．１　１　Ａｐｒｉｌ　２０１　５