徐成等．ＥＧＦＲ基因突变与非小细胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）的靶向治疗 展较快，放化疗不敏感及预后差，有多种药物均是针 对此靶点【ｌ０ Ｊ，且在临床试验或临床应用中取得很 期患者，发现该药对于化疗后耐药的ＮＳＣＬＣ具有确 切疗效，有效率达８．８％一１９％，症状缓解率达３５％ 一４３％【ｌ６，１７ｊＪ好疗效。目前肺癌分子靶向药物主要有两类，小分 ａｎｎｅ等发现在这部分人群中体细 子化合物和单克隆抗体，小分子化合物常用的有： 胞ＥＧＦＲ基因的突变发生频率较高【１８ Ｊ，２００４年 Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ（ＺＤ１８３９ Ｉｒｅｓｓａ吉非替尼），和０ＳＩ７７４， Ｐａｅｚ及Ｌｙｎｃｈ分别报告ＥＧＦＲ发生基因突变的 。ＰＤ１８３８０５和ＥＫＢ５６９６９等；单抗类分子靶向药物常 用的Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ，贺赛汀）ＩＭＣ—Ｃ２２５ （Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ，Ｅｒｂｉｔｕｘ）和Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ（Ａｖａｓｔｉｎ）等。 ＮＳＣＬＣ对ＥＧＦＲ酪氨酸激酶抑制剂有高度敏感 性【ｌ９，２ ｏｌ。北京协和医院也进行了ＥＧＦＲ点突变和 Ｇｅｆｉｔｌｎｉｂ疗效的相关性研究。７例部分缓解者均检测 到点突变。８例疾病进展者仅２例检测到２０外显 它们的作用机制不同，小分子化合物是一类ＥＧＦＲ 酪氨酸激酶抑制物（ＴＫＩｓ），主要有效对抗ＥＧＦＲ酪 氨酸激酶，他们通过可逆性竞争受体上ＡＴＰ结合位 点和诱导无活性同型或异二聚体的生成从而抑制 ＥＧＦＲ激酶活性，它可诱导细胞周期停滞、促进凋 亡、抗血管生成抑制肿瘤的生长［ＩＩ Ｊ。然而，ＴＫＩｓ却 因为特异性不高使得临床应用受到了限制。早有研 究发现，ＴＫＩｓ体内的选择性较体外极大减少。这可 能是细胞内ＡＴＰ结合激酶位点的普遍性质所决定 的，ＴＫＩｓ在抑制目标激酶的同时，同样能非特异地 和体内含有ＡＴＰ／ＧＴＰ结构的其他蛋白作用，另外 ＥＧＦＲ自身活性也可能影响ＴＫＩｓ的有效性［１２ Ｊ。单 克隆抗体通过识别ＥＧＦＲ胞外部分以阻止配体与 ＥＧＦＲ结合从而阻断细胞信号传递。ＩＭＣ—Ｃ２２５是 针对ＥＧＦＲ胞外区的人鼠嵌合抗体，它通过增加 ｐ２７蛋白水平来抑制蛋白激酶活性从而诱导细胞停 留在Ｇｌ期。除了抑制细胞循环过程，Ｃ２２５还通过 对ＶＥＧＦ的抑制减少血管生成，下调问质金属蛋白 酶（ＭＭＰ９）减少转移Ｌ１３ Ｊ。研究还发现ＥＧＦＲ的信 号传导能诱导肿瘤细胞对放疗耐受，使ＥＧＦＲ失活 能让细胞对传统放化疗变得敏感Ｌ ｌ４ Ｊ。Ｃ２２５还具 有协同化疗药物的作用。这些发现后来应用于进展 期结直肠、头颈部、胰腺肿瘤和非小细胞肺癌的Ｉ临床 研究中。 ３ ＥＧＦＲ基因突变对非小细胞肺癌靶向治 疗的影响 临床研究证实Ｇｅｉｆｔｉｎｉｂ能抑制非小细胞肺癌移 植瘤的生长，Ｃａｐｐｕｚｚｏ［ Ｊ用Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ治疗９８例晚 期ＮＳＣＬＣ，在疾病控制率（实验组为６７％，对照组为 ２６％），无进展时问（实验组为９个月，对照组为２．５ 个月），生存期（实验组为１８．７个月，对照组为７个 月）等方面都有统计学意义。在由１３本、欧美等国 参与完成的评价Ｇｅｉｆｉｆｎｉｂ疗效的２项随机双盲Ｉ临床 研究（ＩＤＥＡＬ Ｉ和ＩＤＥＡＬⅡ）中，纳人对象是接受含 有铂类和／或多西紫杉醇方案治疗失败的ＮＳＣＬＣ晚 子的沉默突变Ｌ２１，２ ２ｌ。鉴于ＥＧＦＲ点突变对预示 Ｇｅｉｆｔｉｎｉｂ治疗ＮｓｃＬＣ的疗效还没有被大量临床试 验肯定，Ｂｅｌｌ及Ｌｙｎｃｈ对ｇｅｉｆｔｉｎｉｂ Ｕ、ｎｉ期临床试验 ＩＤＥＡＬ及ＩＮＴＡＣＴ中患者的肿瘤标本进行了ＥＧＦＲ 点突变的检测、ＥＧＦＲ基因扩增测定及其它有关基 因异常分析（Ｋ—ｒａｓ外显子１—２、ｐ５３外显子５—８， ｔｒＦＥＮ外显子１—９）。结果显示，ＥＧＦＲ点突变为 １１．８％（４６／３９１）；ＥＧＦＲ基因扩增为７．４％（４０／ ５４３）：ＩＤＥＡＬ中１３例ＥＧＦＲ点突变中６例有效 （４６％），无点突变的６１例中仅６例有效（１０％，Ｐ＝ ０．００５）。证实单药Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ对ＥＧＦＲ发生点突变者 疗效较好，而ＩＮＴＡＣＴ试验中化疗与Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ的联 合治疗不能增加患者的存活时间；ＥＧＦＲ点突变在 肺腺癌（１７％）、女性（１９％）及非吸烟者（２６％）中 高；其它异常基因未能得到与疗效有关的结果Ｌ２ 。 该研究结果对临床具有一定指导意义，由此说明 Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ对ＥＧＦＲ发生突变的肿瘤可能更为有效。 研究表明突变主要发生在ＥＧＦＲ酪氨酸激酶区 （ＴＫＤ），其中最主要的是发生在ＥＧＦＲ基因的１９和 ２１外显子，尽管突变种类较多，１９外显子上的突变 主要为四个保守氨基酸序列ＬＲＥＡ（亮氨酸一精氨 酸一谷氨酸一丙氨酸）的缺失突变，２１外显子上的 突变均为错义突变，且集中在ＥＧＦＲ酪氨酸激酶的 关键部位Ｌ２４ Ｊ。研究表明增加的ＥＧＦＲ拷贝数在一 定程度上可以预测Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ治疗的疗效，而ＥＧＦＲ 发生突变的细胞株增加的拷贝数明显多于未发生突 变的（５６％比２２％），提示了突变体等位基因是选择 性的扩增【２ ５Ｊ。与野生型ＥＧＦＲ相反，ＥＧＦＲ ＴＫＤ 突变与原癌基因突变互相排斥。一些非小细胞肺癌 （ＮＳＣＬＣ）患者的ＥＧＦＲ发生Ｌ７４７一￥７５２位点缺失突 变，使ＥＧＦＲ总是处于被激活的状态。由于Ｇｅ— ｉｆｔｉｎｉｂ可以使被激活的ＥＧＦＲ转换为非激活的状 态，因而对肿瘤有治疗作用。回顾性研究表明，相比 ＥＧＦＲ未发生突变的ＮＳＣＬＣ患者，用Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ治疗 ＥＧＦＲ ＴＫＤ发生突变的患者其敏感性大为提高（≥ 维普资讯 http://www.cqvip.com 四川肿瘤防治２００７年第２Ｏ卷第４期 ３０７ ８０％），生存率也明显提高［２６，２７］。但近期的前期临 床和临床研究数据表明ＩＭＣ—Ｃ２２５在治疗ＥＧＦＲ ＴＫＤ发生突变的ＮＳＣＬＣ的疗效要低于Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ治 疗的疗效［２ ８ｌ，这些相关研究提示在一个肿瘤中，发 生突变的ＥＧＦＲ和未发生突变的ＥＧＦＲ具有不同的 作用，前者更可能是细胞恶化的原因。近期研究表 明ＥＧＦＲ突变也可以引起ＮＳＣＬＣ对Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ耐药， 原因是ＥＧＦＲ在原有突变以外发生了新的基因突 变［２ ９ｌ。对外显子２０的扩增产物进行亚克隆分析 多其他的激活机制。变异的ＥＧＦＲ的酪氨酸激酶结 构域可以不与配体结合而自身激活信号通路。所 以，对适合ＥＧＦＲ靶点治疗患者的选择需要更多的 信息，不能局限于测量ＥＧＦＲ表达的水平上，ＥＧＦＲ 表达的高低与治疗效果的关系尚未明确。大量的研 究表明ＥＧＦＲ基因发生某些突变的肿瘤细胞对靶向 治疗更为敏感，治疗更为有效，同时也发现某些突变 也可能造成对靶向治疗的耐药，但这种突变发生是 罕见的，这些研究对靶向治疗的人群的选择提供了 发现，这种新的突变是一个碱基对发生从胞嘧啶核 苷（Ｃ）到胸腺嘧啶核苷（Ｔ）的改变，在蛋白水平就 是ＥＧＦＲ酪氨酸激酶功能域７９０位点的苏氨酸被蛋 氨酸取代（Ｔ７９０Ｍ），这种突变可使ＥＧＦＲ重新处于 被激活状态，从而降低Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ的作用【３０ Ｊ。为了 进一步证实第二种突变导致患者对Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ耐药， 又进行了体外试验，研究者将构建的Ｔ７９０Ｍ突变片 断转染到ＣＯＳ－７细胞内，用不同浓度的Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ（从 ０—２ ｍｏｌ／，１）处理转染的细胞，然后采用Ｗｅｓｔｅｒｎ— ｂｌｏｔｔｉｎｇ方法，检测磷酸化ＥＧＦＲ的表达情况。显示 发生Ｔ７９０Ｍ突变的ＥＣＶＲ对Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ耐药，另外一 种ＥＧＦＲ抑制剂ＣＬ３８７无论是对单纯的Ｌ７４７．￥７５２ 缺失，还是对Ｌ７４７一￥７５２缺失加Ｔ７９０Ｍ突变均有 效［３ｌｌ。 ４总结与展望 可以肯定，分子靶向药物Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ单药使用对 化疗失败的难治性肺癌是有效的，安全性也得到多 次肯定，很多学者建议对于一线或二线化疗失败的 女性、腺癌和不吸烟ＮＳＣＬＣ患者使用Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ治 疗，将Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ列为治疗后的巩固治疗也是下一步 研究的重点之一。靶向药物在治疗中的个体差异很 大，临床效果也不尽人意，这是由于患者本身的差异 和靶向药物治疗尚在探索阶段决定了的，但靶向药 物具有独特的治疗机理，它特异的针对肿瘤细胞，而 对正常组织没有损害，肯定了它在提高肿瘤治疗的 增益比上有着广阔的前景，值得我们去探索。靶向 药物治疗应该是有针对性的，依据不同的患者制定 不同的方案，要进行有效的靶向治疗，目前一个重要 的问题是如何应用简易可行的方法来筛选对靶向药 物治疗疗效可能最好的患者，虽然可以用免疫组化 方法检测活检或手术标本中ＥＧＦＲ表达情况，然而， 这个方法比较昂贵，旦常常没有足够的标本供检测。 其次，并不是所有的病理实验室都具有免疫组化的 检测技术。再者，除了与配体结合，ＥＧＦＲｓ还有很 一条新的思路，但怎样去简单的诊断突变？怎样利 用有利于靶向治疗的基因突变和怎样避免对靶向治 疗耐药的突变？甚至可以想像怎样人为的造成肿瘤 细胞ＥＧＦＲ的某种突变从而能够预测靶向药物治疗 的反应性，有效地指导治疗方案的选择，仍然是一个 临床上很重要但尚无确切答案的问题。随着肿瘤发 生机制的逐步揭示以及对ＥＧＦＲ突变对肿瘤的作用 的深入了解，分子靶向治疗在肿瘤的治疗中将越来 越受到重视，并且将更加完善。 ［参考文献］ ［１］Ｍｕｋａｉｄａ Ｈ，Ｔｏｉｍ，Ｈｕａｉ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｃｅ ｏｆ ｔｈｅ ｅｘ— ｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｅｐｉｄｅｒａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｅｃｅｐｔｅｒ ｉｎ ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｃａｎｎｅｒ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ，１９９１，６８：１４２－１４８． ［２］Ｐａｅｚ ＪＧ，Ｊｎａｎｅ ＰＡ，Ｌｅｅ ＪＣ，ｅｔ ａ１．ＥＧＦＲ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｌｕｎｇ ｃａｎｃ— ｒｅ：Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｇｅｉｆｔｉｎｉｂ ｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．Ｓｃｉ— ｅｎｃｅ，２００４，３０４：４９７—５００． ［３］ Ｕｌｌｒｉｃｈ Ａ．Ｈｕｍａｎ ｅｐｉｄｅｍｒａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｃＤＮＡ ｓｅ— ｑｕｅｎｃｅ ａｎｄ ａｂｅｒｒａｎｔ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆｔｈｅ ａｍｐｌｉｉｆｅｄ ｇｅｎｅ ｉｎ Ａ４３ １ ｅｐｉ— ｄｅｒｍｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，１９８４，３０９（５９６７）：４１８— ４２５． ［４］Ａｂｅ Ｙ，Ｄａｋａ Ｍ，Ｉｎａｇａｋｉ Ｆ，ｅｔ ａ１．Ｄｉｓｕｌｉｆｄｅ ｂｏｎｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆｈｕ— ｍａｎ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｔｗｈｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ［Ｊ］．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，１９９８，２７３ （１８）：１１１５０—１１１５７． ［５］Ｆｒｙ Ｄｗ．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆｔｈｅ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｔｗｈ ｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒｆｍａｉｌｙ ｆｏ ｔｙｒｏｓｉｎ ｋｉｎａｓｅ ａｓ ８Ｉｌ ａ ｒｏａｃｈ ｔｏ ｃａｎｃｅｒ ｅｈｅｍｏｔｈｅａｒｐｙ：ｐｒｏｇｒｅ ｉｏｎ ｆｒｏｍ ｅｒｖｅｒｓｉｂｌｅ ｔｏ ｉｒｒｅｖｅｓｒｉｂｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ［Ｊ］．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ， １９９９，８２（２－３）：２０７—２１８． ［６］Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ－Ｓｔｏｔｏｍａｙｏｒ Ｓｍｔ．Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ Ｇ．Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｔｗｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ｅｌｅｍｅｎｔｓ ｏｆ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｊ Ｍｅｍｂｒ Ｂｉｏｌ，１９９２，１２８：８１—８９． ［７］Ｓｏｌｉｔ ＤＢ，Ｂａｓｓｏ ＡＤ，Ｏｌｓｈｅｎ ＡＢ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｈｅａｔ ｓｈｏｃｋ ｐｒｏｔｅｉｎ ９０ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｅｓＡｋｔ ｋｉｎａｓｃ ａｎｄ ｓｅｎｓｉｉｔｚｅｓ ｔｕｍｏｒｓ ｔｏ Ｔａｘｏｌ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００３，６３：２１３９—２１４４． ［８］Ｄａｖｉｅｓ ＤＥ，Ｃｈａｍｂｅｒｌｉｎ ＳＧ．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ ｅｐｉｄｅｍｒａｌ ｇｒｏｔｗｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆｏｒ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ［Ｊ］．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ， １９９６，５１：１１０１—１１１０． ［９］Ｗｏｏｄｂｕｒｎ ＪＲ．Ｔｈｅ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｔｗｈ ｆｃａｔｏｒ ｒｅｃｐｅｔｏｒ ｎａｄ ｉｔｓ ｉｎｈｉｂｉ— ｔｉｏｎ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅａｒｐｙ［Ｊ］．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ，１９９９，８２：２４１—２５０． ［１０］Ｅｒｉｃ Ｒａｙｍｏｎｄ，Ｓａｎｄｒｉｎｅ Ｆ，ｅｔ ａ１．Ｅｐｉｄｅｍｒａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅ— 维普资讯 http://www.cqvip.com 徐ｅｅｐｔｏｒ Ｔｙｒｅｓｉｎ Ｋｉｎａｓｅ ａｓ ａ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ａｎｔｉｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．Ｄｒｕｇｓ， ２００６，６０：１５—２３． 成等．ＥＧＦＲ基因突变与非小细胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）的靶向治疗 ｅｎｅｅ ｆｒｏｍ ａ ｃｏｍｐａｓｓｉｏｎ￣ｅ－ｕｓｅ ｐｏｒｇｒａｍｍｅ［Ｊ］．ＢＭＣ Ｃａｎｃｅｒ， ２００４，４：５１—５９． ［１ １］Ｅｎｇｅｌｍａｎ ＪＡ，Ｊａｎｎｅ ＰＡ．Ｆａｃｔｏｒｓ ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ＥＧＦＲ ｔ￣ｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ［Ｊ］．Ｓｅｍｉｎ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ，２００５ （２６）：３１４—３２２． ［２２］Ｍｕ ＸＬ，Ｌｉ ＬＹ，Ｚｈａｎｇ ＸＴ，ｅｔ ａ１．Ｇｅｆｉｔｉｎｉｈ ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｍｕｔａｉｆ￣ｓ ｏｆ ｔｈｅ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｗｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｄｏｍａｉｎ ｉｎ ｈｉｃ— ｎｅｓｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｎｏｎ—ｓｍａｌｌ ｅｅｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００５，ｌ１（１２）：４２８９・４２９４． ［１２］ＫｄｌｏｆＧＪ，Ｆａｙ ＪＲ，ＳｔｅｅｌｅＶＥ，ｅｔａ１．Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ ｒｅ－ ｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａ８ ｐｏｔｅｎｔｉｌａ ｃａｎｃｅｒ ｃｈｅｍｏｐｒｅｖｅｎｔｌｖｅｓ［Ｊ］． Ｃａｎｃｅｒ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ Ｐｒｅｙ，１９９６，（５）：６５７・６６６． ［２３］Ｂｅｌ ＤＷ，Ｌｙｎｃｈ ＴＪ，Ｈａｓｅｄａｔ ＳＭ，ｅｔ ａ１．Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｅｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｕｔａｔｉｏｎ ａｎｄ ｇｅｎｅ ａｍｐｌｉｉｆｃａｔｉｏｎ ｉｎ ｎｏｎ—ｓｍａｌｌｅｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ＩＤＥＡＬ／ＩＮＴＡＣＴ ｇｅｆｌｔｉｎｌｂ ｔｒｉａｌｓ ［１３］Ｓｈｉ ｃｌｉｎｇＬｉ，ＫａｒｌＲ，Ｓｃｈｍｉｔｚ，ｅｔａ１．Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｂａｓｉｓｆｏｒｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ０ｆｔｈｅ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｂｙ ｃｅｔｕｘｉｍａｂ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ，２００５，７（４）：３０１—３：１． ［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，２００５，２３（３１）：８０８１・８０９２． ［２４］Ｈｏｎｅｇｇｅｒ Ａｍ，Ｄｕｉ ＴＪ，Ｆｅｉｄｅｒ Ｓ，ｅｌ ａ１．Ｐｏｉｎｔ ｍｕｔａｉｔｏｎ ａｔ ｔｈｅ ［１４］Ｂｅｍｉｅｒ Ｊ，Ｓｈｃｎｅｉｄｅｒ Ｄ．Ｃｅｔｕｘｌｍａｂ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ： Ａｎ ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｔｏ ｃｈｅｍｏｒａｄｌｏｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｌｏｃａｌｌｙ ａｄ— ｖａｎｅｅｄ ｓｑｕａｍｏｕｓ ｃｅｌｌ ｃＫＦｃｉｎｏｍａ８ ｏｆｔｈｅ ｈｅａｄａｎｄ ｎｅｃｋ［Ｊ］．Ｅｕｒｏ－ ｐｅａｒｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＣａｎｃｅｒ，２００７，４３（１）：３５—４５． ［１５］Ｃａｐｐｕｚｚｏ ＦＲ，Ｈｉｒｓｃｈ Ｅ，Ｒｏｓｓｉ Ｓ，ｅｔａ１．Ｅｐｉｄｅｍｒａｌ ｇｒｏｔｗｈｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇｅｎｅ ａｎｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｎｄ ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｎｏｎ・ｓｍａｌｌ・ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｊ ＮａｔｌＣａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ，２００５，９７：６４３．６５５． ［１６］Ｆｕｋｕｏａ Ｍ，Ｙａｕｏ Ｓ，Ｇｉａｕｏｎｅ，ｅｔ １ａ．Ｆｉｎａｌ ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ａ ｐｈａｓｅ １Ｉ ｔｒｉｌａ ｏｆ ｚｄ１８３９ ｆｏｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｎｏｎ・ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃ— ｅｒ（ＩＤＥＡＬ－１）［Ｊ］．Ｐｒｏｃ Ａｍ Ｓｏｃ ｃｌｉｎ ｏｎｃｅｌ，２００２，２１：１１８８ａ． ［１７］Ｋｒｉｓ Ｍ，Ｍａｔｌａｅ Ｒ，Ｈｅ￣ｓｔ Ｒ，ｅｔ １ａ．Ａ ｐｈａｓｅⅡｔｉｒａｌ ｏｆ ｚｄ１８３９ ｉｎ． ａｄｖａｎｃｅｄ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｈｏ ｈａｄ ｆａｉｃｅｄ ｐｌａｔｉ－ ｎｕｍ ｎａｄ ｄｏｃｅｔａｘｅｌ ｂａｓｅｄ ｅｒｇｉｍｅｎｓ（ＩＤＥＡＬ￣）［Ｊ］．Ｐｒｏｃ Ａｍ Ｓｏｃ Ｃｌｉｎ Ｏｎｅｏｌ，２００２，２１：１１６６ａ． ［１８］Ｊａｒｍｅ ＪＡ，Ｅｎｇｅｌｍａｎ，ＢＥ Ｊｏｈｎｓｏｎ．Ｅｐｉｄｅｍｒａｌ ｇｒｏｔｗｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐ． ｔｏｒ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｎｏｎ・・ｓｍａｌｌ・・ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｒｅａｔ・・ ｏｒｅｎｔ ｎａｄ ｔｕｍｏｒ ｂｉｏｌｏｇｙ［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，２００５，２３：３２２７－３２３４． ［１９］Ｐａｅｚ ＪＧ，Ｊｎａｎｅ ＰＡ，Ｌｅｅ ＪＣ，ｅｔ ａ１．ＥＧＦＲ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｌｕｎｇ ｔ￣ｆｌｔｌｌｅｅｒ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ ｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］． ｓｃｉｅｎｅｅ，２ＯＯ４，３０４：１４９７—１５００． ［２ｏ３ Ｌｙｎｃｈ ，Ｂｅｌｌ ＤＷ，Ｓｏｒｄｅｌｌａ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ ｏｆ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ—ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｔｏ ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ［Ｊ］．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，２００４， ３５０：２１２９—２１３９． ［２１］Ｍｕ ＸＬ，Ｌｉ ＬＹ，ＺｈａｎｇＸＴ，ｅｔ ａ１．Ｅｖｌａｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ ｅｔｆ］ｃａ－ ｃｙｏｆ ｇｅｆｉｉｆｎｉｂ（‘ｉｅｒｓ￣’，ＺＤ１８３９）ａｓ ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ａ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｃｈｉｎｅｓｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｎｏｎ－Ｓｍａｌｌ—ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ：ｅｘｐｅｒｉ－ ＡＴＰ ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｉｔｅ ｏｆ ＥＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｂｏｌｉｓｈｅｓ ｐｒｏｔｅｉｎｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａａｅ ａｃｔｉｖｉｙｔ ｎａｄ ｌａｔｅｓｒ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｏｒｕｔｉｎｇ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，１９８７，５１（２）：１９９— ２０９． ［２５］Ｃａｐｐｕｚｚｏ Ｆ，Ｖａｒｅｌｌａ・Ｇａｒｃｉａ Ｍ，Ｓｈｉｇｅｏｒａｔｓｕ Ｈ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ＨＥＲ２ ｇｅｎｅ ｃｏｐｙ ｎｕｍｂｅｒ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｄｅ ｗｉｔｈ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｇｃｆｉｔｉｎｉｂ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ—ｐｏｓｉｉｔｖｅ ｎｏｎ—ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｅｏｌ，２００５，２３：５００７－５０１８． ［２６］Ｊｉ Ｈ，Ｚｈａｏ Ｘ，Ｙｕｚａ Ｙ，ｅｔ ａ１．Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｖａｒｉａｎｔⅢｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｌｕｎｇ ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｔｏ ｔｙｒｏ－ ｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ［Ｊ］．Ｐｒｏｃ Ｎａｉｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，２００６，１０３： ７８１７．７８２２． ［２７］ＣｈｏｕＴ Ｙ，Ｃｈｉｕ Ｃ，ｅｔ ａ１．Ｍｕｔａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｔｙｒｓｅｉｎｅｋｉｎａｓｅ ｄｏｍａｉｎ ｆｏ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒｉｓ ａ ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅａｎｄ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｆａｃ— ｔｏｒ ｆｏｒ ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓｉｗｔｈ ｎｏｎ ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００５，１１（１Ｏ）：３７５０—３７５７． ［２８］Ｇｉａｃｃｏｎｅ Ｇ．Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎｈｌｂｉｔｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ｔｅｒａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｎｏｎ・ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃｎａｃｅｒ［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，２００５， ２３：３２３５．３２４２． ［２９］Ｇｒｅｕｌｉｃｈ Ｈ，Ｃｈｅｎ ＴＨ，Ｆｅｎｇ Ｗ，ｅｔ ａ１．Ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｂｙ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ—ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｎａｄ．ｒｓｅｉｓｔａｎｔ ＥＧＦＲ ｍｕｔａｎｔｓ［Ｊ］．Ｐｌｏｓ Ｍｅｄ， ２００５，２：３１３． ［３０］Ｋｏｂａｙａｓｈｉ Ｓ，Ｂｏｇｇｏｎ ＴＪ，Ｄａｙａｒａｍ Ｔ，ｅｔ １ａ．ＥＧＦＲ ｍｕｔａｉｔｏｎ ａｎｄ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｏｆ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ—ｅｃｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｔｏ ｇｅｉｆｔｉｎｉｂ［Ｊ］．Ｎ Ｅｎｓｌ Ｊ Ｍｅｄ，２００５，３５２：７８６—７９２． ［３１］Ｋｏｂａｙａｓｈｉ Ｓ，Ｊｉ Ｈ，Ｙｕｚａ Ｙ，ｅｔ ａ１．Ａｎ ａｌｔｅｍａｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｖｅｒ－ ｃｏｍｅｓｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ａｍｕｔａｔｉｏｎ ｏｆｔｈｅ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈｆａｅ— ｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２ｏｏ５，６５：７０９６－７１０１．
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